孟魯司特鈉對輕度持續(xù)哮喘患兒療效和安全性的隨機雙盲安慰劑對照試驗

董文芳 周小建 洪建國

支氣管哮喘是以氣道高反應性及慢性炎癥為特性的變態(tài)反應性疾病，即使在輕度哮喘患兒中亦可見其病理性改變。半胱酰胺白三烯在氣道或尿液中的濃度與哮喘的急性發(fā)作及其嚴重度相關[1,2]。國內外哮喘指南均指出[3～6]，目前白三烯受體拮抗劑是除吸入激素外，唯一可單獨應用的長期控制哮喘的藥物。研究證明白三烯受體拮抗劑可降低各種炎癥指標(呼出氣一氧化碳濃度[7]、嗜酸細胞陽離子蛋白[8])，增加血清IL-10水平[8]。與安慰劑相比，吸入白三烯受體拮抗劑能有效擴張支氣管，改善肺功能[9]。在吸入激素的基礎上，加用白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉，在預防哮喘發(fā)作方面取得良好效果[10]。對于中重度哮喘患兒在吸入激素的基礎上，靜脈使用孟魯司特鈉能快速控制哮喘的急性發(fā)作，效果較安慰劑明顯，且未見不良反應[11]。一些隨機對照試驗[12]均證明孟魯斯特鈉單用能改善各項哮喘評估指標，如肺功能、哮喘癥狀、發(fā)作次數和生命質量等。但其單用于輕度持續(xù)哮喘患兒的療效及安全性的安慰劑對照的國內研究尚少。本研究采用隨機雙盲對照試驗，觀察單用孟魯司特鈉與安慰劑對5～14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的療效及安全性。

1 方法

1.1 研究設計和利益關系聲明 本研究為國際合作項目中的子項目(課題編號00536705)，同時也是本文通訊作者研究生的課題，本研究為隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗。首診符合納入和排除標準者入組，填寫病情基線調查表和行肺功能檢測→2周安慰劑洗脫期處理→體格檢查再次評估是否為輕度哮喘→輕度哮喘患兒隨機進入孟魯司特鈉組和安慰劑組→入組后按設計要求服藥，每天2次(清晨和睡前)自行簡易峰速儀監(jiān)測最大呼氣峰流速(PEF)，每日填寫哮喘日記卡→每4周[入組(T0)、4周(T1)、8周(T2)、12周(T3)]隨訪1次，由哮喘?？崎T診經治醫(yī)生根據體檢及哮喘日記卡評估患兒的哮喘控制水平、PEF變化及計算其變異率等→至T3觀察期結束時再次行肺功能檢測。

干預藥物(孟魯司特鈉和安慰劑)和簡易峰速儀，分別由美國默克公司和葛蘭素史克公司免費提供于入組患兒。研究數據和分析結果與相關廠家無關。

1.2 樣本量計算 查閱文獻記錄[13,14]，若要求犯Ⅰ類錯誤的的概率不超過5%，犯Ⅱ類錯誤的概率不超過10%，即α=0.05，β=0.10水平，根據兩樣本均數比較時對照組樣本量的估計公式計算，每組樣本量為35例?？紤]到倫理學的因素，孟魯司特鈉組是安慰劑組的約2倍樣本量。

1.3 輕度持續(xù)哮喘患兒診斷標準 輕度持續(xù)哮喘診斷及分度依據中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組2008年修訂的兒童支氣管哮喘防治指南[3]:哮喘日間癥狀>每周2天，但非每日均有癥狀，活動輕微受限，夜間癥狀或憋醒次數為每月3～4次，第1秒用力呼氣容積(FEV1)或PEF≥正常預計值的80%，PEF或FEV1變異率20%～30%。

1.4 納入標準 ①符合輕度持續(xù)哮喘診斷標準；②年齡5～14歲，能配合肺功能檢測；③患兒哮喘處于緩解期；④除哮喘外，患兒既往病史、體檢及常規(guī)實驗室檢查提示體格健康，除過敏性鼻炎外無其他合并癥者。

1.5 排除標準 ①3周內有上呼吸道感染且使用抗生素治療者；②入組前1個月因哮喘而急診就醫(yī)或入院治療者；③由于本研究要進行為期12周的隨訪觀察，排除非上海市戶籍流動人口的患兒；④激素依賴患兒。

1.6 隨機分組方法 采用SPSS13.0軟件利用隨機函數生成隨機數字，將患兒就診先后的編號每人分配一隨機數字，產生的隨機數除以3整除者進入安慰劑組，其他進入孟魯司特鈉組。

1.7 倫理考慮和知情同意 本研究方案經上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會審查并批準，隨機入組患兒及其監(jiān)護人在詳細了解本研究目的，學會記錄哮喘日記卡和簡易峰速儀使用方法的同時，簽署書面知情同意書。

1.8 失訪和退組定義 進入觀察期后3次隨訪中缺席任意一次者定義為失訪，患兒及其監(jiān)護人以任意理由聲明退出研究者定義為退組。

1.9 干預方法 孟魯司特鈉(藥品批號WL00029500)，安慰劑(藥品批號WL00029501)，在外包裝藥品的劑型和氣味兩者一致。5 mg的孟魯司特鈉或安慰劑每天睡前咀嚼服用，療程12周。觀察期間可按需吸入短效β2受體激動劑，不允許使用吸入激素、鼻激素和色甘酸等，但可以使用抗組胺藥、祛痰藥和止咳藥等。

1.10 觀察指標

1.10.1 首診輕度哮喘病情基線調查表 詢問患兒及其監(jiān)護人哮喘病情的基線情況，包括患兒的人口學信息，哮喘持續(xù)時間，過敏性疾病史(包括過敏性鼻炎、濕疹史等)，藥物使用情況，過敏原測試結果(血清學或皮膚點刺實驗)等，由醫(yī)生填寫調查表。

1.10.2 觀察期間填寫哮喘日記卡 ①5～8歲兒童由家長逐句詢問患兒完成，～14歲兒童在家長監(jiān)督下自行完成；②記錄日間及夜間的哮喘癥狀評分項目：如表1所示，日間癥狀評分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動受限，各個癥狀從輕至重分為0～5分6個等級，在每日入睡前完成，夜間癥狀評分包括咳嗽、夜間覺醒次數，癥狀從輕至重分為0～4分5個等級，在每日起床時完成；③根據患兒記錄的每日PEF值(患兒每天清晨和睡前2次PEF檢測，每次測量3次并記錄最大值，檢測PEF前4 h內不能使用β2受體激動劑，睡前PEF檢測在咀嚼服藥前進行)，隨訪時由醫(yī)生計算其變異率以評估其病情控制水平；④每周短效β2受體激動劑的使用頻率；⑤每月在隨訪前因哮喘的急性加重而需計劃外急診或住院的次數等；⑥記錄不良反應:包括是否有頭痛，皮疹，性情改變(如脾氣大、做噩夢、容易煩躁和不聽話)等。

1.10.3 肺功能 在T0和T3時點在肺功能室進行。采用美國胸科學會(ATS)推薦肺量計法，德國耶格Master screen型肺功能儀。測定方法參考ATS和歐洲呼吸病學會(ERS)推薦程序和標準。檢測指標包括：FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、用力呼氣流量(FEF)占用力肺活量的25%～75%(FEF 25%～75%)。并截取主要觀測指標FEV 1%和FEF 25%～75%。

表1 日間和夜間哮喘癥狀評分表

1.11 盲法與分配隱藏 參與本研究的哮喘?？崎T診經治醫(yī)生均接受兒童哮喘的診治臨床路徑規(guī)范化培訓。T0時點由經治醫(yī)生再次評估是否為輕度哮喘的患兒，經治醫(yī)生下達醫(yī)囑后到另一房間由數據采集、發(fā)放實驗藥品和監(jiān)測儀器的專門醫(yī)生進行隨機化分組。T1～T3時點經治醫(yī)生在不知分組的情況下依據哮喘日記卡評估患兒的哮喘控制水平下達醫(yī)囑，亦于另一房間由專門醫(yī)生采集數據和發(fā)放實驗藥品。

2 結果

2.1 入選病例及分組情況 本研究2009年9月至2010年9月上海交通大學第一醫(yī)院兒科哮喘?？崎T診首診為輕度持續(xù)哮喘的所有患兒，共300例。經過2周安慰劑洗脫后，再次評估為輕度哮喘的患兒為131例(圖1)，其中男性88例、女性43例，平均年齡為(7.5±0.2)歲，安慰劑組和孟魯司特鈉組分別為42例和89例。兩組患兒年齡、性別、肺功能、PEF、日間和夜間哮喘癥狀評分等基線資料差異無統(tǒng)計學意義(表2)；112/131例最終完成12周的治療，安慰劑組35例，孟魯司特鈉組77例，失訪和退組在安慰劑組和孟魯司特鈉組比例分別為14.3%和13.5%(圖1)。共有60例完成了12周的PEF記錄，其中安慰劑組21例，孟魯司特鈉組39例。

2.2 結局指標 與首次就診時的基礎值相比，至T3時點孟魯司特鈉組每周日間哮喘癥狀評分(1.1±0.2vs5.5±2.7)、每周夜間哮喘癥狀評分(0.5±0.2vs2.0±0.4)、PEF(230±23vs185±26)改善明顯(P<0.05)；β2受體激動劑的使用率(次/周)(0.7±0.6vs1.4±0.5)、每月因哮喘發(fā)作而需隨訪外住院次數(0.01±0.07vs0.10±0.10)及急診(0.01±0.01vs0.08±0.27)次數有明顯降低(表3)。T1～T3時點，孟魯司特鈉組與安慰劑組上述觀察指標差異均有統(tǒng)計學意義(表3)。

圖1 患兒納入及排除流程圖

Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

PlacebogroupMontelukastgroupTotalnumber4289Age/y8．0±2．17．4±1．8Gender(M/F)24/1855/34Height/cm130．5±11．3126．7±14．7Weight/kg25．8±8．127．7±8．1Historyofasthma/y3．03．3Allergyhistory/%9294SerumtotalIgElevel(>200IU/·mL-1，%)7064FEV1/%predicted83．4±3．287．3±2．5FEF25%～75/%78．6±12．077．9±13．1Daytimesyptomscore/w5．4±2．75．5±2．7Nighttimesyptomscore/w1．8±0．22．0±0．4PEF/L·min-1176±30185±26SABAusage(averagenumberofpuff，n)1．5±0．81．4±0．5Hospitalization/m0．09±0．300．10±0．30Emergencyroomvisits/m0．09±0．290．08±0．27

Notes y: year; M: male; F: female; w: week; m: month

Montelukastgroup(n=77)Placebogroup(n=35)Daytimesyptomscores/weekWeek42．6±1．51，2)4．0±1．73)Week81．7±1．31，2)3．8±1．03)Week121．1±0．21，2)3．8±1．13)Nighttimesyptomscores/weekWeek40．9±0．31，2)1．3±0．43)Week80．7±0．31，2)1．3±0．53)Week120．5±0．21，2)1．4±0．53)SABAusage(averagenumberofpuff/week)Week41．1±0．21，2)1．4±0．63)Week80．9±0．31，2)1．5±0．73)Week120．7±0．61，2)1．5±0．83)Hospitalization/monthWeek40．01±0．111，2)0．08±0．203)Week80．01±0．111，2)0．08±0．213)Week120．01±0．071，2)0．06±0．163)Emergencyroomvisits/monthWeek40．03±0．151，2)0．08±0．243)Week80．01±0．101，2)0．08±0．253)Week120．01±0．071，2)0．08±0．203)PEF2)/L·min-1Week4205±121，2)182±243)Week8219±161，2)189±203)Week12230±231，2)190±163)

Notes 1)vsbaseline of montelukast group,P<0.05; 2)vsplacebo group,P<0.05; 3)vsbaseline of placebo group,P>0.05

2.3 治療前后肺通氣功能結果 孟魯司特鈉組T3時點FEV1(98.9±8.34)、FEF 25%～75%(101.7±12.3)與首診時基礎值相比差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.006和0.039)；安慰劑組T3時點FEV1(93.44±3.45)、FEF 25%～75%(77.9±13.1)與首診時基礎值相比差異亦均有統(tǒng)計學意義(P=0.049和0.003)；孟魯司特鈉組和安慰劑組T3時點FEV1、FEF 25%～75%差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 不良反應 在治療期間，口服孟魯司特鈉與安慰劑患兒均未觀察到不良事件的發(fā)生。

3 討論

本研究采用隨機雙盲安慰劑對照試驗，經治醫(yī)生只負責首診至T0～T3時點的判斷病情和依據病情下達醫(yī)囑，另一房間由專門醫(yī)生負責隨機化分組、數據采集、發(fā)放實驗藥品和監(jiān)測儀器，充分隨機保證了兩組間治療前的各項指標：性別、年齡、體重、病程、肺功能程度、過敏性疾病史、家族史、日間和夜間哮喘癥狀評分、PEF值、短效β2激動劑使用頻率、每月因哮喘需急診及住院次數等基線數據具有良好的可比性。盲法避免了測量偏倚和實施偏倚；本研究中實施干預的醫(yī)生均經規(guī)范化臨床路徑培訓，嚴格按納入及排除標準選擇輕度哮喘患兒入組，特別是在隨機分組前進行為期2周安慰劑洗脫期的處理，至隨機分組時有169例患兒被判斷為非輕度哮喘患兒，最大可能的避免了非輕度哮喘患兒進入本研究。

本研究結果顯示，治療后孟魯司特鈉組患兒每周哮喘日間和夜間癥狀平均評分、短效β2受體激動劑使用率及每月因哮喘發(fā)作而需急診和住院次數均明顯下降，PEF值、肺功能較治療前顯著提高；而安慰劑組效果不明顯，兩組間比較差異具有統(tǒng)計學意義。對于輕度持續(xù)哮喘患兒，單用孟魯司特5 mg·d-1治療12周，能減輕哮喘癥狀，有效控制患兒的病情，并能減少β2受體激動劑的使用次數。此外，孟魯斯特鈉作為支氣管哮喘的抗炎劑，能減輕患兒的肺部炎癥，提高肺功能。

Knorr等[15]在評價孟魯司特鈉起效時間時發(fā)現，與安慰劑相比，每日按需使用短效β2受體激動劑的總量及清晨PEF值，在首劑服用后1 d內就有明顯改善，提示孟魯司特鈉起效時間較快。而本研究未進行此類評估，但發(fā)現藥物治療4周后，日間、夜間哮喘癥狀評分、PEF等指標有一定的改善；治療12周后各指標及肺功能等改善明顯。

對于兒童來說，哮喘長期控制藥物的選擇依賴有效性、安全性、依從性及藥物使用的簡易性等。目前各國的哮喘指南均推薦激素作為有效控制哮喘的首選治療。吸入激素治療對減輕哮喘患兒臨床癥狀，減少急性加重發(fā)生率和程度，預防肺功能不可逆性損害的療效肯定。但激素并不能抑制哮喘反應中的所有炎癥介質，且對其不良反應的擔憂以及吸入方式較難掌握，導致其依從性差。國內外的文獻均報道孟魯司特鈉治療哮喘耐受性較好[16]，不良反應少，總的不良事件發(fā)生率與安慰劑比較中差異無統(tǒng)計學意義。在本研究中，兩組患兒均未發(fā)現不良反應，或因藥物不耐受而退出研究者。證明孟魯司特鈉單用于輕度持續(xù)哮喘患兒具有療效好，且具有與安慰劑相似的安全性，服用方法簡單，患兒依從性高等特點。

本研究的不足和局限性：①由于數據統(tǒng)計者參與了數據采集和隨機分組，可能存在分析偏倚；②隨訪期間孟魯司特鈉和安慰劑組失訪和退組比例分別為14.3%和13.5%，失訪和退組比例仍較高，存在一定的失訪偏倚；③對于哮喘的治療為期12周的觀察時間仍顯較短。

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