＊ 3-羥基溴代吲哚衍生物的合成研究

王國(guó)峰,馮麗恒,郭煒

(山西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,山西太原 030006)

＊3-羥基溴代吲哚衍生物的合成研究

王國(guó)峰,馮麗恒,郭煒

(山西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,山西太原 030006)

通過(guò)多步合成得到4個(gè)具有潛在抗腫瘤活性及解熱鎮(zhèn)痛、阻胺作用的吲哚類醫(yī)藥化合物.并通過(guò) IR、1H NMR、M S和元素分析對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.

溴代吲哚;藥物中間體;藥物合成

吲哚及其衍生物是重要的精細(xì)化工原料和化工產(chǎn)品,在工業(yè)、農(nóng)業(yè)及醫(yī)藥等領(lǐng)域中有著十分廣泛的重要用途,對(duì)其研究一直經(jīng)久不衰,新的應(yīng)用領(lǐng)域在不斷地被開(kāi)發(fā)出來(lái)[1-3].

在眾多的吲哚衍生物中,3-羥基吲哚衍生物以其獨(dú)有的化學(xué)結(jié)構(gòu),使其具有獨(dú)特的生理抗癌活性和阻胺鎮(zhèn)痛的作用[4].目前,雖然已得到許多3-羥基吲哚衍生物,而對(duì)于日益發(fā)展的吲哚醫(yī)藥領(lǐng)域來(lái)說(shuō)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的,因而合成出空間結(jié)構(gòu)不同且多個(gè)功能團(tuán)納入同一個(gè)吲哚分子中新型吲哚類化合物是勢(shì)在必行的[5-7].為此,本研究工作設(shè)計(jì)并合成得到4個(gè)3-羥基溴代吲哚衍生物,所采用的合成路線具有原料易得、價(jià)格便宜、操作簡(jiǎn)便、收率高等特點(diǎn).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

4-溴吲哚、5-溴吲哚、6-溴吲哚及7-溴吲哚(分析純,上海西域有限公司);二碳酸二叔丁酯 [(BOC)2O],4-二甲氨基吡啶(DMAP)(分析純,北京中遠(yuǎn)恒業(yè)化工有限公司);其它常用試劑和藥品均為分析純.

FTIR-8300紅外光譜儀;Bruker ARX400超導(dǎo)核磁共振儀 (TM S內(nèi)標(biāo));JEOL GC-M SD 300型質(zhì)譜儀(以ESI為離子源,電離能為70 eV);Vario EL元素分析儀.

1.2 合成

1.2.1 合成路線

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1 Synthetic routes of the title compound

1.2.2 合成步驟

3-碘-4-溴吲哚的合成[8]

在裝有電動(dòng)攪拌器的500 mL三口瓶中,加入50 mL DM SO,10 g(0.051 mol)4-溴吲哚,7.15 g(0.127 mol)氫氧化鉀,室溫下攪拌反應(yīng)30 min后,將溶有13 g(0.051 mol)碘單質(zhì)的150～200 m L DM SO滴入上述體系中.室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h.TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑乙酸乙酯/石油醚=1/5,V/V)反應(yīng).反應(yīng)完成后,在快速攪拌下,將反應(yīng)液倒入600 mL水中,析出沉淀,過(guò)濾所得固體為土黃色,干燥后得產(chǎn)品,產(chǎn)率96%.

3-乙酰基-4-溴吲哚的合成

在裝有機(jī)械攪拌器和水浴的500 mL三口瓶中,加入150 mL冰醋酸,通氮?dú)?0 min后,向反應(yīng)瓶中加入16.43 g(0.051 mol)3-碘-4-溴吲哚,14.3 g(0.076 mol)醋酸銀.升溫至90 ℃,回流2 h后,用 TLC檢測(cè)反應(yīng),待反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,過(guò)濾除去碘化銀,用四氫呋喃洗滌沉淀,將所得的濾液倒入大量的冰水中,過(guò)濾,所得固體是紅棕色.干燥后,柱色譜分離(展開(kāi)劑:乙酸乙酯/石油醚=1/15,V/V),產(chǎn)率50%.

N-BOC-3-乙?；?4-溴吲哚的合成

在裝有電動(dòng)攪拌器的250 m L三口瓶中,加入80 m L二氯甲烷,4 g(0.016 mol)3-乙?；?4-溴吲哚,4.12 g(0.019 mol)(BOC)2O,催化量的DMAP(5%mol),加熱回流1 h,用 TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑:乙酸乙酯/石油醚=1/7,V/V)反應(yīng).反應(yīng)完畢,減壓旋除二氯甲烷后,用200 m L乙醚溶解,飽和碳酸氫鈉溶液200 m L洗滌3次后,用飽和氯化鈉水溶液200 m L洗滌兩次.然后旋除乙醚,拌硅膠,柱色譜分離(展開(kāi)劑:乙酸乙酯/石油醚=1/10,V/V),產(chǎn)率95%.

N-BOC-3-羥基-4-溴吲哚的合成[9]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,向裝有機(jī)械攪拌器和水浴的250 m L的三口瓶中,加入50 m L乙醇,5 g(0.014 mol)NBOC-3-乙酰基-4-溴吲哚,加熱回流.然后在回流狀態(tài)下,將3.56 g(0.028 mol)亞硫酸鈉溶解在100 m L熱水中,通過(guò)恒壓滴液漏斗滴加到上述溶液中,溶液顏色逐漸變?yōu)闇\黃色.繼續(xù)攪拌回流5 h,經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后.減壓旋除大量乙醇,用乙醚200 m L乙醚萃取三次,合并乙醚,經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌后,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋除乙醚,得粗品.柱色譜分離得白色固體(展開(kāi)劑:乙酸乙酯/石油醚=1/10,V/V),產(chǎn)率64.8%.

N-BOC-3-羥基-5-溴吲哚,N-BOC-3-羥基-6-溴吲哚,N-BOC-3-羥基-7-溴吲哚的合成全部按照上述方法得到.目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征如表1所示.

表1 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征Table 1 Structure of the title com pounds

續(xù)表1 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征Continue Table 1 Structure of the title compounds

2 結(jié)果與討論

2.1 碘化反應(yīng)

合成路線第一步反應(yīng)為典型的芳香環(huán)取代反應(yīng),碘單質(zhì)作為取代基在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng).一般選用溶解性優(yōu)良溶劑,如DM SO、DM F、THF等.研究結(jié)果表明:DM SO＞DM F＞THF,在DM SO中反應(yīng)的產(chǎn)率都大于95%.但該反應(yīng)的產(chǎn)物不穩(wěn)定,需要干燥后立即投入下一步反應(yīng).

2.2 乙?；磻?yīng)

研究合成路線,該步為取代反應(yīng),選用碘作為很好的離去基團(tuán),乙?；鳛槿〈?反應(yīng)生成碘化銀沉淀,從溶液中析出,促進(jìn)反應(yīng)向正方向進(jìn)行,提高產(chǎn)率.然而在反應(yīng)中,這步反應(yīng)得到的產(chǎn)物產(chǎn)率較低,而且不好分離,這可能由于原料不穩(wěn)定以及柱色譜分離時(shí)硅膠吸附產(chǎn)品,難以洗脫下來(lái).

2.3 脫酰基變羥基

該步是堿性條件下的水解反應(yīng),合成路線先用Boc保護(hù)來(lái)阻止吲哚烯醇式和酮式的相互轉(zhuǎn)化,再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下,防止生成的產(chǎn)物被氧化,避免聚合生成不溶于任何溶劑的吲哚高聚物.

3 結(jié)論

通過(guò)多步反應(yīng)得到了4個(gè)鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的3-羥基-溴代吲哚衍生物,該合成路線選用碘作為好的親核基團(tuán)和離去基團(tuán),并通過(guò)生產(chǎn)碘化銀沉淀,從有機(jī)相中分離出來(lái),不僅提高反應(yīng)產(chǎn)率,而且簡(jiǎn)化了處理方法.利用Boc保護(hù)來(lái)阻止吲哚烯醇式和酮式的相互轉(zhuǎn)化,削弱吲哚2位的反應(yīng)活性,減少副產(chǎn)物的生產(chǎn).總之,本文所提供的合成路線具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、收率高及對(duì)環(huán)境污染小等特點(diǎn),為進(jìn)行工業(yè)化中試生產(chǎn)提供可靠的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù).下一步將對(duì)所得化合物進(jìn)行抗腫瘤活性的研究.

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Syn thesis of 3-Hydroxyl-bromo Indoles Derivatives

WANG Guo-feng,FENG Li-heng,GUO Wei
(School of Chemistry and Chemical Engineering,Shanxi University,Taiyuan030006,China)

Indole and it’s derivates,being one of the important fine chemical p roducts,p lay important role in industry and medicine areas.Four 3-hydroxyl-bromo indole derivatives which used to antitumor activite,an-tipyretic analgesics and hindered amine were synthesized through many step s.These compounds were characterized by IR,1H NMR,MS and elemental analysis.

bromination indoles;drug intermediates;pharmaceutical synthesis

O625

A

0253-2395(2011)01-0106-04＊

2010-07-10;

2010-09-15

國(guó)家自然科學(xué)基金 (20772073;20802042)

王國(guó)峰(1985-),男,山西運(yùn)城人,碩士研究生,從事有機(jī)功能分子合成研究工作.