二甲雙胍聯(lián)合CEF方案與單純CEF方案在乳腺癌新輔助化療中的療效比較

謝錦華 劉地發(fā)

新輔助化療又稱術前化療，能消滅微轉移灶，降低遠處轉移幾率，同時為手術創(chuàng)造機會，目前已成為乳腺癌多種治療手段中的1種選擇。近年來，有研究表明二甲雙胍能殺滅乳腺癌腫瘤干細胞。我們對二甲雙胍聯(lián)合CEF方案與單純CEF方案2種新輔助化療方案的結果進行比較，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2009年10月～2010年10月初治的局部晚期乳腺癌患者60例，其中30例伴有Ⅱ型糖尿病患者，均為女性，年齡28～70歲，中位年齡45歲，全部病例均經(jīng)細針穿刺細胞學病理檢查確診，均處于Ⅱb～Ⅲb期。60例隨機分為2組，其中二甲雙胍+CEF組30例，其中Ⅱb 11例，Ⅲa 15例，Ⅲb期 4例；單純CEF組30例，其中Ⅱb 13例，Ⅲa 12例，Ⅲb期 5例。所有患者均經(jīng)4個周期新輔助化療后予乳腺癌改良根治術。

1.2 新輔助化療方案

單純CEF組:CTX(環(huán)磷酰胺)500 mg/m2，EPI(表柔比星)70 mg/m2，5-FU(氟尿嘧啶)500 mg/m2均第1天。每21天為1個周期，常規(guī)予格拉司瓊，地塞米松，異丙嗪等減輕副反應，予以粒細胞集落刺激因子防治骨髓抑制。二甲雙胍+CEF組 化療方案與單純CEF組相同，另外加二甲雙胍口服，0.25 g/次，3次/天。 預定新輔助化療4個周期。

1.3 近期療效評價方法

按WHO制定的療效評價標準：完全緩解(CR)為所有可見病灶完全消失包括腋窩淋巴結，部分緩解(PR)為腫瘤縮小50%以上，穩(wěn)定(SD)為腫瘤縮小<50%或增大<25%,進展(PD)為至少有1個病灶增大>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。病理改變評價著重關注于病理完全緩解(pCR):即鏡下未見浸潤癌殘留，可有導管原位癌。

1.4 不良反應的評價方法

按WHO制定的統(tǒng)一標準，分Ⅰ～Ⅳ級，其中主要關注白細胞減少，肝功能受損，惡心嘔吐。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS16.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析處理，資料分析采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療的療效觀察

CEF+二甲雙胍組：病理完全緩解(pCR)6例，臨床完全緩解(CR)8例，臨床部分緩解(PR)12例，總有效率(pCR+ CR+ PR)86.7%，而單純CEF組病理完全緩解(pCR)2例，臨床完全緩解(CR)7例，臨床部分緩解(PR)14例,總有效率(pCR+ CR+ PR)76.7%。CEF+二甲雙胍組pCR(病理完全緩解)明顯優(yōu)于單純CEF組，P<0.05，有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 2種化療方案緩解率的比較(例，%)

2.2 不良反應

所有入組患者予新輔助化療后均未發(fā)生因化療反應過大不能耐受而中斷化療的。化療副反應主要表現(xiàn)為白細胞減少，惡心嘔吐，但多為Ⅰ～Ⅱ，見表2。

表2 兩組治療相關不良反應比較(例，%)

3 討論

新輔助治療的設想是基于對無法切除的局部晚期乳腺癌的治療所取得的經(jīng)驗，1973年，新輔助化療作為意大利米蘭腫瘤研究所為Ⅲ期乳腺癌患者設計的綜合治療措施的一部分而首先被提出[1]。乳腺癌是種全身性疾病，在疾病早期，腫瘤細胞即可進入循環(huán)，經(jīng)血行淋巴結而遠處轉移，尤其對于局部晚期腫瘤患者，新輔助化療可以早期殺滅亞臨床病灶，降低遠處轉移率，同時縮小原發(fā)腫瘤體積，降低臨床分期，為手術及保乳創(chuàng)造條件或機會。

甲雙胍(metformin，Met)被許多國際糖尿病研究組織推薦作為2型糖尿病的起始和基礎治療，并貫穿于治療的始終。甲雙胍降低血糖的作用是通過選擇性地作用于肝臟，增加肝臟的胰島素增敏性，抑制肝臟葡萄糖的產生；增加肝以外的周圍組織(如肌肉)對葡萄糖的攝取和利用。最近的臨床資料顯示二甲雙胍具有降低2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的危險及減少腫瘤相關死亡率的作用。

目前乳腺癌新輔助化療應用較多的主要是含蒽環(huán)類的藥物聯(lián)合化療方案，如NSABP-18臨床試驗采用術前4個周期AC方案，EORTC10902臨床試驗采用4個周期FEC方案，因而蒽環(huán)類是目前世界上公認的乳腺癌新輔助化療的標準藥物[2]。蒽環(huán)類藥物主要作用為抑制DNA聚合酶，阻止核酸合成，使癌細胞終止于G2期。新輔助化療可使部分患者獲得pCR(病理完全緩解)，而pCR的意義在于對遠期生存率的影響。美國乳腺癌大腸癌外科輔助治療計劃(NSABP)B-18試驗的結果顯示：pCR的5年生存率達85%，而未獲得pCR，僅獲得CR的5年生存率58%，兩者有統(tǒng)計學意義[3]。

本組研究顯示：CEF+二甲雙胍組較單純CEF組有提高pCR的趨勢。有研究提示二甲雙胍可以有效殺滅乳腺腫瘤干細胞，并在體外試驗和體內試驗得到證實。

雖然基礎和臨床研究均表明二甲雙胍具有抑制腫瘤生長和增殖的作用，且我們研究也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍有提高pCR的趨勢，但病例數(shù)偏少，且兩組人群一組為糖尿病患者，一組為非糖尿病患者，究竟是糖尿病病情的好轉降低這種風險，還是二甲雙胍直接影響腫瘤生長還有待進一步研究。

[1]沈鎮(zhèn)宙,邵志敏.現(xiàn)代乳腺腫瘤學進展〔M〕.上海：上?？茖W技術出版社，2002：172～173.

[2]沈鎮(zhèn)宙，邵志敏.乳腺腫瘤學〔M〕.上海：上?？茖W技術出版社，2005:275～276.

[3]Fishher ER，Wang J,Bryant J,et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy：findings form the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel(NSABP)B-18〔J〕.Cancer，2002,95(4)：681.