IP方案聯(lián)合沙利度胺二線治療晚期小細胞肺癌的臨床觀察

王彩玲 王俊生

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的發(fā)病率近年呈逐年上升趨勢，已經(jīng)占到肺癌總數(shù)的20% ～30%，越來越多地威脅著人類的健康。雖然小細胞肺癌初次化療可獲很高的有效率，但是因其倍增時間快，增值比率高，易廣泛轉(zhuǎn)移，此外，本身或治療后的獲得性耐藥，大多數(shù)患者會出現(xiàn)病情進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，需要二線挽救方案治療。近年來由于動物及體外和體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)沙利度胺(反應(yīng)停)具有抑制血管生成等作用而具有抗腫瘤的潛能，因此逐漸受到人們的重視。2005年6月～2O09年10月期間，我們應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合伊立替康(CPT-11)、順鉑(DDP)方案二線治療復(fù)發(fā)晚期小細胞肺癌43例，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

43例患者均為2005年6月～2O09年10月我科收治的晚期小細胞肺癌患者，男性29例，女性14例，年齡30～74歲,中位年齡58歲。所有患者均經(jīng)氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿活檢或術(shù)后病理檢查診斷證實，至少有1個病灶可測量。其中轉(zhuǎn)移病灶分布：縱膈轉(zhuǎn)移27例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，肝臟轉(zhuǎn)移11例，雙肺轉(zhuǎn)移13例，骨轉(zhuǎn)移9例，胸膜轉(zhuǎn)移8例，皮下轉(zhuǎn)移1例。43例均在應(yīng)用順鉑和足葉乙苷一線化療2個周期以上病變進展，其中31例應(yīng)用EP方案后緩解期超過3個月后進展，12例為EP方案化療中進展。所有患者1個月內(nèi)未接受任何治療，Karnofsky評分>60分，化療前均常規(guī)進行血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查，達到可化療指標，無化療禁忌證，預(yù)計生存期>3個月。

1.2 治療方法

伊立替康(CPT-1l，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))60 mg/m2加入生理鹽水靜脈滴注，第1，8天；順鉑25 mg/m2第2～4天。每3周重復(fù)為1個周期。沙利度胺起始劑量100 mg/d，睡前1次服用，1周后漸加量至600 mg/d，若患者無不能耐受的副作用，維持600 mg/d口服?；熤雇虏捎猛型樗经偦蚋窭经?；出現(xiàn)腹瀉癥狀，則應(yīng)用易蒙停治療，化療期間如發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即給予造血細胞集落刺激因子。連續(xù)用藥2個周期以上進行療效評價。

1.3 療效及毒性評價標準

對于近期客觀療效按WHO實體瘤療效評定標準進行療效評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。以CR+PR為有效率(RR)、以CR+PR+SD為疾病控制率(DCR)。不良反應(yīng)評價標準按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標準評價分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

43例患者中有2例患者因嚴重腹瀉僅接受1個周期治療，不能評價療效，其余41例均接受2個周期以上治療，計158個周期，最多6個周期，平均3.85個周期。41例均可評價療效，其中CR 2例，PR 18例，SD 14例，PD 7例，總有效率為48.78%(20/41)，疾病控制率為82.93%(34/41)。中位疾病進展時間4.2個月，中位生存期為9.4個月(1.5～32.7個月)。其中采用EP方案一線化療后中進展的12例患者中，有效率為16.67%(2/12)，無1例達CR；而緩解期超過3個月的29例患者，療效為62.07% (18/29)，療效有明顯差異(P<0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)為遲發(fā)性腹瀉、血液學(xué)毒性(主要為中性粒細胞減少和血小板減少)和消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)，但多為Ⅰ～Ⅱ度，患者可耐受。全組無治療相關(guān)死亡患者，見表1。

表1 聯(lián)合化療的主要不良反應(yīng)(例)

2.3 安全性監(jiān)測

用藥后每月行心電圖、血常規(guī)及肝腎功能監(jiān)測，3例患者出現(xiàn)嗜睡，適當減量服用沙利度胺后好轉(zhuǎn)，16例既往睡眠差，服用沙利度胺后睡眠改善，食欲增加。

3 討論

小細胞肺癌具有獨特的生物學(xué)行為，腫瘤細胞倍增時間短、生長比率高，較早發(fā)生全身轉(zhuǎn)移[1]。目前治療以全身化療為主，初始化療以EP或CE作為標準方案，近期緩解率達到60%～70%[2]。復(fù)發(fā)性小細胞肺癌的中位生存期4～5個月，目前二線治療的目的主要是減輕癥狀和改善生存質(zhì)量。CPT-11是1種半合成喜樹堿的可溶性衍生物，主要作用在真核細胞DNA的拓撲異構(gòu)酶工，阻礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，引起不可逆的DNA鍵斷裂，最終導(dǎo)致細胞死亡。由于在增生和靜止的腫瘤細胞中拓撲異構(gòu)酶工含量均增高，故CPT-11對緩慢和迅速生長的腫瘤細胞均有殺傷作用[3]。國內(nèi)外研究報道伊立替康治療復(fù)發(fā)難治小細胞肺癌，緩解率為31%～68.2%[4]。國外Jagasia等發(fā)現(xiàn)CPT-11與VP-16、鉑類沒有交叉耐藥，與順鉑聯(lián)合使用后具有協(xié)同增效作用，這在Ⅱ期臨床研究中得到證實[5]。近年來發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有抗血管生成作用。動物角膜血管生成試驗也證明，沙利度胺具有抗血管生成作用，有可能通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)而實現(xiàn)[6]。還有一些動物實驗表明沙利度胺能夠降低肉芽組織的血管生成[7]。因此晚期小細胞肺癌患者，可通過應(yīng)用沙利度胺抗腫瘤血管的生成，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，從而改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。

我組觀察了IP方案聯(lián)合沙利度胺二線治療晚期小細胞肺癌41例，有效率約為48.78%，與文獻報道結(jié)果相近[8]。 本研究還表明，在EP方案化療中進展的12例患者中，療效為16.7%，而緩解期超過3個月的31例患者，療效為61.3%，表明IP在初始治療緩解期超過3個月的小細胞肺癌患者治療，療效較好，也與文獻相符[9]。

IP方案聯(lián)合沙利度胺作為二線治療方法仍能能取得較好的近期療效，且臨床反應(yīng)率高。該方案最常見不良反應(yīng)為中性粒細胞減少和腹瀉。中性粒細胞減少也是劑量限制性毒性，對老年患者、既往接受過多次化療、KPS評分偏低的晚期患者存在一定風(fēng)險，故該方案使用過程中應(yīng)予重視。本組試驗Ⅲ 、Ⅳ度腹瀉發(fā)生率為9.76%，大劑量口服洛哌丁胺(易蒙停)治療有效，此外補液，加用抗生素及生長抑制八肽等治療，均能控制，2例患者因為Ⅳ度腹瀉退出試驗組。該方案惡心、嘔吐的消化道反應(yīng)較輕，耐受性良好，全組無1例治療相關(guān)死亡患者，對于晚期小細胞癌患者較為安全。

綜上所述，我們認為CPT-11聯(lián)合DDP、沙利度胺作為二線治療SCLC的方案有著較高的有效率，較好的臨床受益性，可以耐受的不良反應(yīng)，值得臨床進一步研究推廣。

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