喜炎平注射液治療小兒肺炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

汪鳳山，趙旭偉，唐惠林，劉 芳#（1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，佳木斯市15400；.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥研室，齊齊哈爾市 16104；.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京市 100191）

喜炎平注射液是一種純中藥制劑，是從穿心蓮中提取制成的水溶性穿心蓮內(nèi)酯磺化物，主要成分為穿心蓮總內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮新苷等[1]。喜炎平注射液具有高生物活性，對(duì)呼吸道流感病毒、腺病毒、合胞病毒等均有滅活作用。體外抗菌試驗(yàn)及臨床研究表明，其對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌等多種細(xì)菌有明顯抑制作用，能抑制炎癥反應(yīng)使局部毛細(xì)血管循環(huán)改善，并能提高白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌、病毒的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能[2]，其臨床應(yīng)用日益增多[3]。該制劑說(shuō)明書(shū)中功能主治為清熱解毒、止咳止痢，用于治療支氣管炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾等。國(guó)內(nèi)喜炎平注射液治療小兒肺炎的報(bào)道很多，但其有效性尚缺乏相關(guān)證據(jù)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。本研究對(duì)喜炎平注射液治療小兒肺炎的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在全面分析喜炎平注射液治療小兒肺炎的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 納入臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 納入患者類(lèi)型 按中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)胸片、CT或痰培養(yǎng)證實(shí)患肺炎的小兒患者。納入患兒不受其年齡、性別、種族、教育程度等的限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為單獨(dú)使用喜炎平注射液靜脈滴注或是與西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合。西醫(yī)常規(guī)治療包括抗感染、吸氧、祛痰、平喘、調(diào)節(jié)水/電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療或是與病毒唑注射液聯(lián)合治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 采用臨床總有效率評(píng)價(jià)療效。參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)和《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》肺炎診療標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效。顯效：1～3 d痰鳴消失，肺濕啰音減少；有效：4～6 d痰鳴減少，肺濕啰音減少；無(wú)效：7 d后痰鳴和肺濕啰音同前，甚至加重。以顯效加有效為臨床總有效。個(gè)別文獻(xiàn)采用自定的標(biāo)準(zhǔn)判斷顯效、有效和無(wú)效，則予以排除。采用藥品不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)安全性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除研究對(duì)象為成人肺炎患者；未設(shè)立對(duì)照組的文獻(xiàn)；研究資料不全而無(wú)法判斷療效者；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索 Medline（1966-1－ 2009-12）、EMbase（1966-1－2009-12）、Cochrane Library（2009年第4期）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM，1978-1－2009-12）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1979-1－2009-12）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（1989-1－2009-12）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1982-1－2009-12）。英文主要檢索詞：Xiyanping，pneumonia，lung inflammation，pulmonary inflammation；中文主要檢索詞：喜炎平、肺炎、肺部感染等，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍運(yùn)算符等制定檢索式，并收集廠家未發(fā)表的臨床研究。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 制定文獻(xiàn)登記表、研究質(zhì)量評(píng)價(jià)與信息采集表及相應(yīng)的工作手冊(cè)。評(píng)價(jià)員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按統(tǒng)一規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，逐篇閱讀初選文獻(xiàn)，查找納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的全文，填寫(xiě)“單個(gè)文獻(xiàn)信息采集表”。提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、出處、作者情況、研究對(duì)象、研究方法、試驗(yàn)和對(duì)照措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析、不良反應(yīng)情況報(bào)告、結(jié)論推導(dǎo)以及評(píng)價(jià)人等。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按照J(rèn)uni P等[5]對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為A、B、C三級(jí)。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan5.0.24軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比（OR）作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量并以95%CI表示，對(duì)不同對(duì)照干預(yù)研究分開(kāi)分析。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05），若研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達(dá)方式不符合標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)員盡量與原作者聯(lián)系獲??；遇表述不清或無(wú)法分析的數(shù)據(jù)，聯(lián)系到原作者之前均不采用。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

共收集43篇有關(guān)喜炎平注射液治療肺炎的中文臨床研究文獻(xiàn)。未檢索到喜炎平注射液治療肺炎的英文文獻(xiàn)。對(duì)上述文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)共23篇[2，6～27]，研究對(duì)象均為小兒肺炎患者。

2.2 納入研究的特點(diǎn)

納入研究的23篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)試驗(yàn)隨機(jī)方案均不詳；2項(xiàng)研究采用雙盲法[8，14]，其余研究均未采用盲法。各研究納入對(duì)象例數(shù)從23例到156例不等。所有研究均對(duì)基線情況，包括病程、臨床癥狀、年齡及性別等進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間無(wú)顯著性差異。納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1（表中干預(yù)措施項(xiàng)下的RT為常規(guī)治療）。

2.3 Meta分析結(jié)果

以臨床總有效率為結(jié)局指標(biāo)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于各研究間對(duì)照組的干預(yù)措施有差異，存在臨床異質(zhì)性，故對(duì)不同對(duì)照的研究分開(kāi)分析。

2.3.1 喜炎平注射液與空白對(duì)照 有10項(xiàng)研究比較了在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，喜炎平注射液與空白對(duì)照比較治療小兒肺炎疾病的臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.91），故按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并分析結(jié)果顯示，[OR＝4.16，95%CI（2.87，6.03）]，2組臨床有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，喜炎平注射液治療小兒肺炎可明顯提高臨床治療有效率，詳見(jiàn)圖1。

2.3.2 喜炎平注射液與病毒唑注射液對(duì)照 有13項(xiàng)研究比較了在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組和對(duì)照組分別使用喜炎平注射液與病毒唑注射液比較治療小兒肺炎疾病的臨床總有效率。由于無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.98），根據(jù)固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并分析結(jié)果顯示，[OR3.94，95%CI（2.78，5.57）]，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，喜炎平注射液治療小兒肺炎與病毒唑注射液比較可明顯提高臨床治療有效率，詳見(jiàn)圖2。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)喜炎平注射液與空白對(duì)照比較治療小兒肺炎的臨床總有效率有影響的10個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖3；對(duì)喜炎平注射液與病毒唑注射液比較治療小兒肺炎的臨床總有效率有影響的13個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖4。2個(gè)漏斗圖顯示，其分布基本對(duì)稱(chēng)，結(jié)果提示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

2.5 安全性

4 篇文獻(xiàn)[9，11，12，21]報(bào)道了治療期間喜炎平注射液組共出現(xiàn) 4例皮疹、皮膚瘙癢，1例出現(xiàn)嘔吐；對(duì)照組1例出現(xiàn)輸液反應(yīng)；其余文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)或是未報(bào)道不良反應(yīng)情況。

3 討論

喜炎平注射液是穿心蓮內(nèi)酯磺化物，藥理學(xué)研究表明，其對(duì)多種細(xì)菌、病毒有抑制及滅活作用，可增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，喜炎平注射液治療小兒肺炎的總有效率明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療組或西醫(yī)常規(guī)治療加病毒唑注射液治療組。

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included studies

圖1 喜炎平注射液與空白藥物治療小兒肺炎臨床總有效率比較的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of total effective rate of Xiyanping injection vs.blank drug for infantile pneumonia

圖2 喜炎平注射液與病毒唑注射液治療小兒肺炎臨床總有效率比較的Meta分析Fig 2 Meta-analyses of total effective rate of Xiyanping injection vs.Ribavirin injection for infantile pneumonia

圖3 喜炎平注射液與空白藥物比較治療小兒肺炎臨床總有效率的漏斗圖Fig 3 Funnel plot of total effective rate of Xiyanping injection vs.blank drug for infantile pneumonia

圖4 喜炎平注射液與病毒唑注射液比較治療小兒肺炎臨床總有效率的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of total effective rate of Xiyanping injection vs.Ribavirin injection for infantile pneumonia

由于本研究納入的文獻(xiàn)級(jí)別較低，影響到喜炎平注射液治療小兒肺炎的論證強(qiáng)度，以下幾方面直接影響Meta分析結(jié)果：（1）納入的23篇文獻(xiàn)，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)如隨機(jī)、分配隱敝性、盲法、退出/失記等方面均存在問(wèn)題，評(píng)級(jí)均為C級(jí)，屬于低質(zhì)量的研究。雖然均為陽(yáng)性結(jié)果，但存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。（2）本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的納入標(biāo)準(zhǔn)中，由于患者納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，疾病類(lèi)型及嚴(yán)重程度存在差異，小兒患者人群年齡有差距，試驗(yàn)病例偏少，均存在偏倚的可能性。（3）研究納入的文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一，除有效率外，其臨床指標(biāo)有較大的差異性，表現(xiàn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)多，缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，人為因素影響大，因此本研究對(duì)喜炎平注射液治療小兒肺炎各具體臨床指標(biāo)未做Meta分析。

依據(jù)本研究的評(píng)價(jià)結(jié)果，按對(duì)照組不同分為2個(gè)亞組。研究結(jié)果表明：喜炎平注射液治療小兒肺炎疾病有較好的臨床療效。但由于納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量低，可能導(dǎo)致各種偏倚的產(chǎn)生，直接影響了Meta分析結(jié)果的可靠性。因此，在以后的研究中，需要設(shè)計(jì)良好的大樣本隨機(jī)雙盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，并采用統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)和臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)，以驗(yàn)證喜炎平注射液用于治療小兒肺炎的療效。

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