吡唑酸類化合物的合成研究

高 寧,王元元,肖亞平

(南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,江蘇南京210097)

吡唑酸類化合物的合成研究

高 寧,王元元,肖亞平＊

(南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,江蘇南京210097)

通過探究吡唑酸的四種不同合成方法,篩選了適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線;并利用農(nóng)藥氯蟲酰胺重要中間體——3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成進行了驗證,產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振譜(1H NMR)確認.

吡唑酸;農(nóng)藥;中間體;工業(yè)化;合成

含氮雜環(huán)類化合物是當(dāng)今農(nóng)藥發(fā)展的主體,在近10年開發(fā)的新化學(xué)農(nóng)藥中,約有70%的品種為含氮雜環(huán)化合物[1].自1883年 Knorr最早報道合成了吡唑類化合物開始,具有吡唑結(jié)構(gòu)的化合物已遍及農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、涂料、顏料、香料、食用色素、照相用藥、獸藥、化妝品等諸多精細化工領(lǐng)域.因此受到了化學(xué)工作者的普遍關(guān)注.吡唑酸類衍生物是合成新型魚尼丁受體殺蟲劑氯蟲酰胺及鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑的重要中間體[2-4].筆者通過對合成吡唑酸各種方法的探究,得出了一條既經(jīng)濟又合理且宜于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線.據(jù)文獻報道吡唑酸類衍生物的合成主要有以下四種方法.

1)在堿性條件下,進行吡唑環(huán)的烷基化反應(yīng),再經(jīng)過 KMnO4氧化得到(Scheme 1)[5-6].

Scheme 1

2)在堿性條件下,進行吡唑環(huán)的烷基化反應(yīng),生成的產(chǎn)物在二異丙胺鋰(LDA)作用下,發(fā)生羧基化反應(yīng)(Scheme 2).

3)亞胺與丙炔酸酯或丙烯酸酯進行3+2環(huán)加成反應(yīng)后,進行酯水解反應(yīng)(Scheme 3)[7].

4)肼取代物與馬來酸酯成環(huán),再進行鹵代、氧化、酯水解等一系列反應(yīng)(Scheme 4)[8-9].

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

在上述四種合成方法中,方法1和方法2所用原料皆為吡唑衍生物,其合成方法通常為(Scheme 5):

Scheme 5

該反應(yīng)中的正丁基鋰以及方法2中的LDA對水都很敏感,遇水會激烈反應(yīng).該類反應(yīng),在現(xiàn)有的工業(yè)生產(chǎn)工藝中雖能達到,但要使用大量的分子篩,并通入氮氣,其操作極為繁瑣.再者,烷基鋰化合物價格較貴,生產(chǎn)成本高,因此工業(yè)化前景不理想.

對比方法3與方法4合成的吡唑酸,前者R1為CF3,后者R1為Br,作為鄰甲酰胺基苯甲酰胺類化合物的重要中間體,后者合成的氯蟲酰胺較前者生成的產(chǎn)物有更好的殺蟲活性,而且后者的原料簡單、易得.可見方法4無疑是一種較好的工業(yè)化方法.筆者在文獻基礎(chǔ)上,對這一方法進行了實驗研究[10-12](Scheme 6).

Scheme 6

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

泰克X-4型數(shù)字顯示顯微熔點測定儀(溫度計未校正);德國Bruker AVANCE400型核磁共振儀 (TMS為內(nèi)標).所用試劑為分析純或化學(xué)純.

1.2 合成

1.2.1 3-氯-2-肼基吡啶(1)的合成[13]

將200 mL 50%水合肼于室溫下加入到含2,3-二氯吡啶(73.5 g,0.5 mol)的無水乙醇(300 mL)溶液中,室溫攪拌20 h.TLC跟蹤反應(yīng)至完全,將其倒人冷水(500 mL)中,析出更多的白色針狀晶體,抽濾,濾餅用水洗滌,紅外燈干燥得白色針狀晶體產(chǎn)品50 g,收率70%,熔點:163～164℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.91(br s,2H,NH2),6.25(s,1H,N H),6.66(dd,J=7.6,4.8 Hz,1H,pyridyl-H),7.49(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H,pyridyl-H),8.12(d,J=4.8 Hz,1H,pyridyl-H).

1.2.2 2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯(2)的合成

于500 mL三頸燒瓶中加入200 mL無水乙醇,慢慢加入金屬鈉碎屑(6.9 g,0.3 mol),回流反應(yīng)制成乙醇鈉溶液.加入3-氯-2-肼基吡啶(39.82 g,0.277 mol),滴加馬來酸二乙酯(51.65 g,0.3 mol),并攪拌30 min,加入冰醋酸(30 g,0.51 mol),加300 mL水.置人冰箱中冷卻析晶(約5 h),抽濾,濾餅用40%乙醇(3×50 mL)洗滌后再用乙醚淋洗,紅外燈干燥得淡黃色固體36.6 g,收率49%,熔點132～134℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:1.29(t,J=7.2 Hz,3H,CH2CH3),4.28(q,J=6.4 Hz,2H,CH2CH3),2.74(d,J=16.8 Hz,1H,CH2),3.09(dd,J=16.8,9.6 Hz,1H,CH2),5.27(d,J=9.6 Hz,1H,CH),7.02(dd,J=4.8,7.6 Hz,1H,pyridyl-H),7.68(d,J=7.6 Hz,1H,pyridyl-H),8.21(d,J=4.8 Hz,1H,pyridyl-H),8.34(br s,1H,NH).

1.2.3 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3)的合成

將2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯(26.95 g,0.1 mol)溶于300 mL的 THF中,逐滴加入三溴氧磷(34.4g,0.12 mol),回流反應(yīng)5 h,緩慢傾入飽和的Na2CO3溶液(250 mL)中,攪拌30 min,用CH2Cl2萃取(250 mL×2),除去水層,減壓脫溶,得黃色油狀物質(zhì)26.6 g,將其置于冰箱中可得到黃色固體,收率80%,熔點:59～60 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:1.21(t,J=7.2 Hz,3H,CH2CH3),4.20(q,J=7.2 Hz,2H,CH2CH3),3.26(d,J=9.2 Hz,1H,CH),3.44(d,J=12 Hz,1H,CH2),5.27(dd,J=9.2,12 Hz,1H,CH2),6.88(dd,J=8,4.8 Hz,1H,pyridyl-H),7.68(d,J=8 Hz,1H,pyridyl-H),8.10(d,J=4.8 Hz,1H,pyridyl-H).

1.2.4 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4)的合成

將3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(16.95 g,51 mmol)加于500 mL反應(yīng)瓶,加入250 mL THF,再加98%濃硫酸(10 g,102 mmol),室溫攪拌10 min后,將 K2S2O8(21 g,76.5 mmol)加入反應(yīng)體系中,回流反應(yīng)4.5 h,過濾混合液,濾餅用30 mL THF洗滌,濾液緩慢倒入250 mL水中攪拌,過濾得橙黃色固體15 g,收率90%,熔點:117～118 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:1.23(t,J=7.2 Hz,3H,CH2CH3),4.24(q,J=7.2 Hz,2H,CH2CH3),7.05(s,1H,pyrazolyl-H),7.46(m,1H,pyridyl-H),7.93(d,J=8 Hz,1H,pyridyl-H),8.53(d,J=4.4 Hz,1H,pyridyl-H).

1.2.5 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(5)的合成

將氫氧化鈉(2.3 g,56.6 mmol),60 mL水和120 mL甲醇加入到裝有3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(15.6 g,47.2 mmol)的250 mL反應(yīng)瓶中,室溫攪拌反應(yīng)6 h后,濃縮至80 mL,加150 mL水稀釋濃縮液,并用150 mL乙酸乙酯萃取有機層.水溶液用濃鹽酸調(diào)至p H值為1.5,室溫攪拌30 min有固體析出,過濾,用乙酸乙酯、石油醚混合溶液(V/V=1∶5)重結(jié)晶得黃褐色固體10 g,收率70%,熔點:199～200 ℃;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.25(s,1H,pyrazolyl-H),7.69(dd,J=8,4.8 Hz,1H,pyridyl-H),8.26(d,J=8 Hz,1H,pyridyl-H),8.57(d,J=4.4 Hz,1H,pyridyl-H),14.00(br s,1H,COOH).

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑的選擇

在化合物3和4的合成中,乙腈作為一種良好的溶劑可以達到很高的產(chǎn)率,但鑒于其毒性較大的原因,我們選用了一些常用溶劑諸如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF,在相同的實驗條件下與之對比(見表1).

表1 不同溶劑對化合物產(chǎn)率的影響Table 1 Effect of solvents on the yield of compounds %

從表1可以看出,四氫呋喃也是一種較為理想的溶劑.

2.2 溫度的選擇

在化合物3的制備過程中,由于其結(jié)晶性能比較差,且反應(yīng)液中含有黑色油狀物,導(dǎo)致產(chǎn)物結(jié)晶困難且有一定的損失.通過對比在不同溶劑回流溫度下化合物3的產(chǎn)率,可以篩選出較優(yōu)的反應(yīng)溫度(表2).

表2 溫度對化合物產(chǎn)率的影響Table 2 Effect of temperatures on the yield of compound %

從表2可以看出,反應(yīng)溫度控制在65.4～81.1℃之間,化合物3有較高的的產(chǎn)率.在實驗過程中,控溫于65.4～81.1℃之間,反應(yīng)液中含有黑色油狀物較少,可以避免加入硅藻土,進而減少了產(chǎn)物的損失.

2.3 溴化試劑的選擇

由于2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯(2)其酮式 (內(nèi)酰亞胺)含量比烯醇式多,且羥基活性較小.因而,在溴代反應(yīng)中使用氫溴酸、含硫溴化物和溴硅烷類試劑均不能獲得滿意的結(jié)果.進而采用活性更高的五溴化磷和三溴氧磷作為溴代劑.

結(jié)論:本文所篩選出來的合成路線,合成工藝簡單,成本較低,以2,3-二氯吡啶為原料,經(jīng)過肼取代物與馬來酸酯成環(huán)、鹵代、氧化、酯水解等一系列反應(yīng),最終得到目標產(chǎn)物.同時,通過對反應(yīng)條件諸如溶劑、反應(yīng)溫度等的控制,總收率可達72%,產(chǎn)品含量98%,是一條極易工業(yè)化的路線.

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Study on synthesis of pyrazole acids

GAO Ning,WAN G Yuan-yuan,XIAO Ya-ping＊

(College of Chemistry and Materials Science,N anjing Normal University,N anjing210097,Jiangsu,China)

The best route to the industrialized synthesis of pyrazole acids was screened by exploring four kinds of different synthetic methods of pyrazole acids.The route was verified by successful synthesis of 3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid,an important intermediate of pesticide chlorantraniliprole.The structure of the product was confirmed by means of nuclear magnetic resonance spectroscopy(1H NMR).

pyrazole acid;pesticide;intermediate;industrialization;synthesis

O 622.5

A

1008-1011(2011)03-0040-04

2010-11-22.

高寧(1984-),男,碩士生,研究方向:醫(yī)藥中間體的研制與開發(fā).＊

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