e NOS基因27bp VNTR多態(tài)性與新疆哈薩克族和漢族原發(fā)性高血壓的對比分析

張 強，鄧峰美，劉 成，何 芳，王 剛，鄒放君，盧賢貴，鐘 華，唐 斌

（1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室／新疆地方與民族高發(fā)病教育部重點實驗室，石河子832002；2石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，石河子832002）

e NOS基因27bp VNTR多態(tài)性與新疆哈薩克族和漢族原發(fā)性高血壓的對比分析

張 強1，鄧峰美1，劉 成2，何 芳1，王 剛1，鄒放君1，盧賢貴1，鐘 華1，唐 斌2

（1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室／新疆地方與民族高發(fā)病教育部重點實驗室，石河子832002；2石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，石河子832002）

探討內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因27bp VNTR多態(tài)性與新疆哈薩克族和漢族原發(fā)性高血壓的相關(guān)性研究。運用多重單堿基延伸分型技術(shù)（Multiplex SNapshot）對新疆哈薩克族363例高血壓患者和370例健康對照，漢族346例高血壓患者，385例健康對照進行e NOS基因27bp VNTR多態(tài)性分型，比較基因型、等位基因在病例和對照組中的分布頻率及同一基因型、等位基因頻率在兩民族間的差異性及與原發(fā)性高血壓（EH）的相關(guān)性。結(jié)果顯示：（1）哈薩克族人群中檢測到4種基因型bb、aa、ab、bc，EH 組及對照組中的分布頻率分別為78.5%、78.6%；1.9%、1.1%；19.0%、20.0%；0.6%、0.3%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。等位基因b、a、c在 EH 組和對照組中分布頻率分別為88.3%、88.8%；11.4%、11.1%；0.3%、0.1%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；（2）漢族對照組中檢測到四種基因型bb、aa、ab、bc，未在EH組檢測到bc基因型，EH組及對照組中的分布頻率分別為80.3%、79.5%；0.9%、1.0%；18.8%、19.2%；0%、0.3%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。等位基因b、a、c在 EH 組和對照組中分布頻率分別為89.7%、89.2%；10.3%、10.6%；0%、0.2%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；（3）e NOS基因27bp VNTR位點基因型及等位基因在漢族與哈薩克族總?cè)巳?、高血壓及非高血壓人群中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。新疆哈薩克族和漢族居民e NOS基因27bp VNTR多態(tài)性與原發(fā)性高血壓不相關(guān)。

原發(fā)性高血壓；內(nèi)皮型一氧化氮合酶；多態(tài)性；哈薩克族；漢族

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）是最常見的心血管疾病，是一類由多基因和環(huán)境因素共同作用而引起的一種嚴重影響人類生命健康的慢性復(fù)雜遺傳性疾病。目前，研究已證實一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L－精氨酸的氧化反應(yīng)生成一氧化氮（nitric oxide，NO），NO可介導(dǎo)平滑肌細胞舒張，是調(diào)節(jié)血管張力的重要信使分子［1］，血漿中NO的水平異常被認為可以導(dǎo)致慢性高血壓?。?］的發(fā)生。目前對于內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，e NOS）基因27 bp數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列（27bp VNTR）多態(tài)性的研究較多。e NOS基因定位于7q35～36區(qū)，含有26個外顯子和25個內(nèi)含子，位于第4內(nèi)含子27bp VNTR根據(jù)重復(fù)次數(shù)不同，通常有2種等位基因，重復(fù)4次為a等位基因，重復(fù)5次為b等位基因。雖然大多數(shù)風(fēng)險等位基因在群體中的發(fā)病頻率都很低，但是在新疆哈薩克族所居住的生活環(huán)境以及飲食結(jié)構(gòu)的特殊性的共同影響下，可能這種微效基因的作用會表現(xiàn)出來，所以本研究選取同居地的漢族人加以對比，進一步闡明微效基因作用模式在EH遺傳機制中所起的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采取分層整群抽樣，選取新疆天山北麓塔城地區(qū)沙灣縣博爾通古鄉(xiāng)牧區(qū)，下西灣村、加爾蘇瓦提村、闊克黑牙村、齊勒窩則可村、喀拉巴斯陶村18歲以上的哈薩克族及漢族居民進行流行病學(xué)調(diào)查。原發(fā)性高血壓樣本采集采用世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于高血壓病的診斷標準：收縮壓≥140 mmHg（1 mm Hg＝0.133 k Pa）或舒張壓≥90 mm Hg，排除繼發(fā)性高血壓、心肌病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、肝腎功能不全、孕婦、哺乳期及口服避孕藥婦女。共抽取哈薩克族和漢族EH患者分別為363例、346例作為病例組，非高血壓的哈薩克族和漢族分別為370例、385例作為健康對照組。

1.2 研究指標

采用問卷調(diào)查收集人口資料，按標準、規(guī)范的方法測量研究對象坐位血壓、身高、體重、腰圍（WC）、臀圍（HC），并計算了體重指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）；實驗室檢查有空腹血糖、膽固醇、低及高密度脂蛋白、肌酐、尿酸，載脂蛋白等，測定由石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科協(xié)助完成，檢測儀器為O－ly mpus AU2700全自動生化儀。

1.3 檢測eNOS基因多態(tài)性

1.3.1 基因組DNA的提取

抽取空腹血液標本10 mL，用肝素（生化檢查）和EDTA抗凝管（DNA提?。┓蛛x血樣。采用經(jīng)典的酚－氯仿法進行DNA提取，將抽提的DNA和標準分子量mar ker進行電泳，再使用Quantity One軟件標化mar ker電泳條帶，然后去比對每個DNA樣本的亮度，DNA濃度標化至25 ng／μL。

1.3.2 引物設(shè)計與PCR反應(yīng)

PCR引物序列利用在線Pri mer 3.0軟件設(shè)計，上 游 引 物：5’－TATGGTAGTGCCTTGGCTGGA－3’；下 游 引 物：5’－TGCTCCTGCTACTGACAGCAC－3’，（上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成）。20μL的PCR反應(yīng)體系：DNA模板1μL、10×buffer 2μL、Mg Cl21.2μL、d NTP 0.6μL、PCR引物2μL、Hotstar Taq聚合酶0.2μL、去離子水13μL。利用ABI公司的2720 Ther mal Cycler預(yù)變性94℃5 min后，繼之進行35個循環(huán)，每個循環(huán)94℃變性30 s，59℃退火40 s，72℃延伸45 s，最后72℃持續(xù)10 min延伸。

1.3.3 基因型分析

取PCR擴增產(chǎn)物進行2%瓊脂糖凝膠電泳，紫外凝膠成像儀成像，鑒定PCR產(chǎn)物。應(yīng)用 Multiplex SNaPshot技術(shù)進行基因分型，熒光PCR產(chǎn)物上ABI3130XL測序儀，取0.5μL純化后的延伸產(chǎn)物，與0.5μL Liz500 SIZE STANDARD，9μL Hi－Di混勻，95℃變性5 min后上ABI 3130XL測序儀。采用Gene Mapper 4.0軟件對ABI 3130XL測序儀中所得原始數(shù)據(jù)進行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，以Har dy－Weinberg平衡檢驗確認研究樣本的群體代表性，計數(shù)資料采用χ2檢驗、計量資料采用t檢驗等，危險因素與EH的關(guān)系研究采用l ogistic回歸分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 研究對象一般情況及臨床生化指標比較

兩個民族中，EH組的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、脈壓、體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、膽固醇、低密度脂蛋白、肌酐、尿酸均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高密度脂蛋白、載脂蛋白－A1、載脂蛋白－B的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而年齡、空腹血糖、甘油三酯在哈薩克族人群中兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 新疆哈薩克族和漢族研究對象臨床生化指標比較Tab.1 Clinical parameters of essential hypertension and control subjects in the Han and Kazakh population in Xinjiang

表1 新疆哈薩克族和漢族研究對象臨床生化指標比較Tab.1 Clinical parameters of essential hypertension and control subjects in the Han and Kazakh population in Xinjiang

注：“＊”表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

?

2.2 哈薩克族及漢族人群27bp VNTR基因型分布的Hardy－Weinberg平衡檢驗

兩民族e NOS基因27bp VNTR基因Hardy－Weinberg平衡檢驗結(jié)果見表2。高血壓組、對照組、總?cè)巳旱幕蛐头植季螲ardy－Weinberg平衡（P＞0.05），提示該人群有較好的代表性（表2）。

表2 哈薩克族和漢族人群27bp VNTR基因型分布的Hardy－Weinberg平衡檢驗Tab.2 Hardy－Weinberg of e NOS genotypes in the Han and Kazakh population in Xinjiang

2.3 27bp VNTR基因型及等位基因在新疆哈薩克族和漢族人群中EH組與對照組的分布

27bp VNTR基因型及等位基因在新疆哈薩克族和漢族EH組與對照組間的分布見表3。由表3可見：在哈薩克族人群中檢測到4種基因型bb、aa、ab、bc，在EH組及對照組中的分布分別為285例（78.5%）、291例（78.6%）；7例（1.9%）、4例（1.1%）；69例（19.0%）、74例（20.0%）；2例（0.6%）、1例（0.3%），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。等位基因b、a、c在EH組和對照組中分布頻率分別為641例（88.3%）、657例（88.8%）；83例（11.4%）、82例（11.1%）；2例（0.3%）、1例（0.1%），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

在漢族對照組中檢測到4種基因型bb、aa、ab、bc，未在EH組檢測到bc基因型，EH組及對照組中的分布分別為278例（80.3%）、306例（79.5%）；3例（0.9%）、4例（1.0%）；65 例（18.8%）、74 例（19.2%）；0例（0%）、1例（0.3%），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。等位基因b、a、c在EH 組和對照組中分布頻率分別為621例（89.7%）、687例（89.2%）；71 例 （10.3%）、82 例 （10.6%）；0 例（0%）、1例（0.2%），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 27 bp VNTR基因型及等位基因在新疆哈薩克族和漢族EH組與NT組中的分布Tab.3 Frequency distribution of e NOS genotypes and alleles in the Han and Kazakh population in Xinjiang EH and NT group subjects

2.4 總?cè)巳?、高血壓組與對照組e NOS基因27bp VNTR位點在哈薩克族和漢族間基因型與等位基因頻率分布的比較

從表4可以看出：e NOS基因27 bp VNTR位點基因型及等位基因型頻率在漢族與哈薩克族人群中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。高血壓組與對照組分組后，仍未發(fā)現(xiàn)該位點基因型及等位基因型頻率在漢族與哈薩克族人群中存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表4 總?cè)巳?、高血壓組和對照組eNOS基因27bp VNTR位點哈薩克族和漢族基因型與等位基因頻率的比較Tab.4 Comparison of genotype and allele frequencies eNOS gene 27 bp VNTR sites in the whole population，essentidl hypertensions and no－h(huán)ypertensions

2.5 logistic回歸分析

以是否有高血壓作因變量，年齡、體重指數(shù)、腰臀比、空腹血糖、膽固醇、甘油三酯、載脂蛋白、尿酸、肌酐、基因型等為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：在兩民族中體重指數(shù)增大、血脂異常為原發(fā)性高血壓發(fā)生的獨立危險因素，而e NOS基因27 bp VNTR多態(tài)性與高血壓無關(guān)。

表5 原發(fā)性高血壓與相關(guān)因素的Logistic回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of relating factors with essential hypertension

3 討論

原發(fā)性高血壓是一種常見的慢性疾病，目前對于EH的病因及其發(fā)病機制尚未完全清楚。其屬于多基因、多因素以及環(huán)境因素交互作用而引起的復(fù)雜性疾病。新疆哈薩克族是中國高血壓高發(fā)民族之一，大量研究表明哈薩克族青少年的血壓高于同齡的其他民族，而且成人高血壓的患病率明顯高于同一居住地的漢族人群，在本質(zhì)上體現(xiàn)出遺傳因素的存在，同時也與他們高鹽、高脂飲食，缺少蔬菜攝入密不可分。為此本研究選擇盡量兩民族間一般情況均衡，更能充分的說明遺傳因素的作用。兩民族的指標如收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、脈壓、體重指數(shù)、腰臀比、膽固醇、低密度脂蛋白、肌酐、尿酸均高于對照組，作為原發(fā)性高血壓的影響因素，在兩民族間都存在，與鄧峰美等［3］、Chang等［4］的相關(guān)研究報道一致。進一步進行l(wèi) ogistic回歸分析，校正了年齡、性別、體重指數(shù)及臨床生化指標的混雜影響，結(jié)果顯示，體重指數(shù)增大、血脂異常為兩居民原發(fā)性高血壓的共同獨立危險因素，與原發(fā)性高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。

在本研究的檢測過程中，發(fā)現(xiàn)了第4內(nèi)含子27bp VNTR除了存在4～5次重復(fù)外，還有重復(fù)6次的，記為c等位基因。漢族對照組中發(fā)現(xiàn)攜帶c等位基因1例，哈薩克族對照組1例，高血壓組2例，未見到在其他不同地區(qū)或不同民族的報道。哈薩克族人群中bb、aa、ab、bc等4種基因型和等位基因b、a、c在EH組及對照組中的分布頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。漢族EH組未檢測到bc基因型，EH組及對照組基因型和等位基因的分布頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。目前有關(guān)報道發(fā)現(xiàn)e NOS基因27bp VNTR攜帶［5］a等位基因與升高的舒張壓和平均動脈壓有關(guān)，Jemaa等［6］發(fā)現(xiàn)e NOS基因ab與突尼斯人高血壓直接相關(guān)，在我國路萍等［7］研究北京地區(qū)EH患者，發(fā)現(xiàn)e NOS基因27bp VNTR重復(fù)a等位基因的人具有患原發(fā)性高血壓的一定危險性。但也有一些研究報道卻與此不同，如，Yokoyam等［8］研究了京都人，未發(fā)現(xiàn)e NOS的等位基因與血壓相關(guān)，同與我國新疆地區(qū)對哈薩克族人群的研究結(jié)果一致［9－10］，也與本課題哈漢民族對比的研究結(jié)果相一致。由此，可以推斷e NOS基因第4內(nèi)含子可能在不同人群中對于高血壓遺傳的微效基因作用有所不同。而與心血管相關(guān)的其他疾病如冠心病的研究報道見文獻［11－12］，其對我國漢族人的研究發(fā)現(xiàn)a等位基因是本地區(qū)民族的遺傳危險因子。在國外的研究中，對于ab基因型的結(jié)論也不一致，高加索人群的研究中有與冠心病相關(guān)的［13］，也有不相關(guān)的［14］。而在亞洲韓國人群 Par k等［15］的研究認為a等位基因能顯著升高冠心病的發(fā)病危險性。e NOS基因多態(tài)性與高血壓、冠心病等心血管疾病關(guān)系的研究結(jié)果很不一致?？赡艿慕忉尀椋?）基因突變存在著種族、環(huán)境及地理因素的差異，這說明基因的分布在各種人群中是不一致的，那么與疾病相關(guān)的基因突變也會有差異；2）疾病本身的復(fù)雜性，不是一種基因突變可以解釋的。高血壓病以及冠心病是多種基因及環(huán)境因素間相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜病理過程，單純的突變并不能決定疾病的發(fā)生。

e NOS基因分布存在種族和地域的差異性，多態(tài)性位點在不同地域不同人群的基因頻率分布也不同。在本研究中，e NOS基因27bp VNTR位點基因型及等位基因型頻率在漢族與哈薩克族總?cè)巳?、高血壓組與對照組分組后的各人群中，未發(fā)現(xiàn)該位點基因型及等位基因型頻率在兩民族居民中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。可能在新疆哈漢兩民族間高血壓患者e NOS基因27bp VNTR位點的多態(tài)性不存在遺傳學(xué)的差異。

綜上所述，超重、肥胖及血脂代謝紊亂與EH有密切的關(guān)系，所以合理的飲食、保持良好的體型對于減緩EH的發(fā)病率有重要意義。在兩民族e NOS基因的對比研究中，發(fā)現(xiàn)民族間27bp VNTR多態(tài)性存在基因型的不同，但未有遺傳學(xué)的差異。消除了性別、體重指數(shù)等對于血壓的混雜影響后，在新疆哈薩克族和漢族人群中未發(fā)現(xiàn)e NOS基因27bp VNTR多態(tài)性與EH有相關(guān)性。

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Association of the Poly mor phisms f or the e NOS Gene 27bp VNTR with the Essential Hypertension bet ween Kazak and Han Population in Xinjiang

ZHANG Qiang1，DENG Feng mei1，LTU Cheng2，HE Fang1，WANG Gang1，ZOU Fangjun1，LU Xiangui1，ZHONG Hua1，TANG Bin2
（1 Depart ment of pathophysiology；Shihezi Medical University／Key Laboratory of Xinjiang Endemicand Ethnic Diseases；Shihezi 832002，China；2 First Affiliated Medical Hospital of Medical College，Shihezi Uniuersity，Shihezi 832002，China）

To study correlation bet ween the endothelial nitric oxide synthase gene 27bp VNTR poly morphism and essential hypertension in Xinjiang Kazak and Han people we used Multiplex SNaPshot to compare Kazakh 363 hypertensive patients and 370 healthy people，346 Han patients with hypertension and 385 healthy people，and the genotype and allele in cases and controls the frequency of essential hypertension were compared.The result showed that（1）Among Kazaks were detected f our genotypes bb，aa，ab，bc，and distribution of frequencies were 78.5%，78.6%；1.9%，1.1%；19.0%，20.0%；0.6%，0.3%in EH group andcontrol group，it wasn’t significanted difference bet ween the groups（P＞0.05）.Alleles b，a，c in EH group and control group，distribution of frequencies were 88.3%，88.8%；11.4%，11.1%；0.3%，0.1%，it wasn’t significanted difference bet ween the groups（P＞0.05）.（2）Detected among Han population were four genotypes bb，aa，ab，bc，but didn’t detect bc in the EH group genotype，EH group and control group in the distribution of frequencies were 80.3%，79.5%；0.9%，1.0%；18.8%，19.2%；0%，0.3%，it wasn’t significance difference bet ween the groups（P＞0.05）.Alleles b，a，c in the EH group and control group，distribution of frequencies were 89.7%，89.2% ；10.3%，10.6%；0% ，0.2% ，it wasn’t significant difference bet ween the groups（P＞0.05）.（3）27bp VNTRe NOS gene genotypes and alleles was not significance difference in the Han and Kazak population.The poly morphism of e NOS 27bp VNTR may not be associated with essential hypertension in Kazakh and Han population of Xinjiang.

essential hypertension；endothelial nitric oxide synthase；polymorphism；Kazak；Han

R554.101

A

1007－7383（2011）05－0592－06

2011－05－24

國家自然科學(xué)基金項目（30860102，30860079）

張強（1984－），男，碩士生，專業(yè)方向為心血管疾病的發(fā)生機制；e－mail：zhqiang120＠126.com。

唐文武（1967－），男，副主任醫(yī)師，從事心血管疾病的發(fā)病機制研究；e－mail：tanbing＠yahoo.com.cn。