無溶劑條件下5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮的合成

謝文林，李雪鋒，肖創(chuàng)平，謝 玲，周 穎，唐緒福，劉 建，仇明華，于賢勇

（1.湖南科技大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院 理論化學(xué)與分子模擬教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，分子構(gòu)效關(guān)系湖南省普通高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 湘潭 411201；2.深圳翰宇生物工程有限公司，廣東 深圳 518057）

無溶劑反應(yīng)因其避免了大量毒害性和揮發(fā)性有機(jī)溶劑的使用，不僅減少了污染，簡化了反應(yīng)操作和后處理過程，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，而且往往具有收率高、選擇性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，此類有機(jī)反應(yīng)已成為實(shí)現(xiàn)“綠色化學(xué)”的一個(gè)重要途徑［1－4］.吡啶酮廣泛存在于天然產(chǎn)生的生物堿和合成生物活性分子中，由于含有吡啶酮結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物具有多方面的生物活性，如抗炎、抗腫瘤和抗HIV等［5－8］，因此，對(duì)這類化合物的合成研究已引起了人們的極大興趣［9－11］.本文在無溶劑條件下，由3－羥基－2（1 H）－吡啶酮與二種不同的芳香胺在NaIO3作用下一鍋法合成了5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮，反應(yīng)如圖1所示.

圖1 5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮的合成Fig.1 Synthesis of 5，6－disubstituted 2，3－pyridinediones

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

XT－4型顯微熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未校正）；PE－2000型傅里葉變換紅外光譜儀（KBr壓片）；Bruker ESQUIRE型質(zhì)譜儀（ESI）；Bruker AV－II 500MHz核磁共振光譜儀（CDCl3作溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；Perkin Elmer 240C型元素分析儀；Bruker Smart ApexⅡ單晶衍射儀.所用試劑均為分析純或化學(xué)純.柱層析硅膠使用青島海洋化工廠的產(chǎn)品（100～200目）.

1.2 5，6－二不同取代－2，3－吡啶二酮的合成（3a－4d）

取3－羥基－2（1 H）－吡啶酮1（0.7g，6.3mmol）、芳香胺2（12.6mmol）、NaIO3（1.4g，7.0mmol）、載體硅 膠（1.0g）和 0.05mol／L磷酸緩沖溶液（1.0mL，pH 8.0）置于一小燒杯中研磨混合均勻，在室溫下放置5h.然后用乙醇溶解，過濾，硅膠再經(jīng)乙醇多次洗滌，合并溶液，濃縮，干燥，固體粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4）得到3和4的混合物.同分異構(gòu)體3和4再經(jīng)反相高效液相色譜分離，分別得到純的化合物3和化合物4.

5－對(duì)甲氧基苯氨基－6－苯氨基－2，3－吡啶二酮（3a）：紅色粉末，收率：32%，m.p.103～104℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.85（s，3H），6.28（s，1H），6.97～6.98（m，4H），7.23～7.29（m，4H），7.46～7.49（m，1H），8.25（s，1H），8.30（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，101.4，114.8，120.2，125.4，126.0，128.8，130.1，141.3，143.9，147.2，155.9，158.2，173.4；IR （KBr，cm－1）：3 430，1 717，1 655，1 592，1 511，1 182，1 030；MS（ESI）m／z：322.2（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H15N3O3：C，67.28；H，4.71；N，13.08；Found：C，67.35；H，4.62；N，13.15.

5－苯氨基－6－對(duì)甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（4a）：紅色粉末，收率：27%，m.p.99～100℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.85（s，3H），6.43（s，1H），6.94～7.10（m，4H），7.27～7.32（s，4H），7.45～7.48（s，2H），8.37～8.43 （s，2H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，102.0，115.4，121.8，123.5，126.8，129.7，136.3，136.5，141.0，146.5，155.7，157.8，173.8；IR （KBr，cm－1）：3 431，1 714，1 655，1 605，1 578，1 504，1 451，1 311，1 105；MS（ESI）m／z：322.2（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H15N3O3：C，67.28；H，4.71；N，13.08；Found：C，67.32；H，4.64；N，13.16.

5－對(duì)甲苯氨基－6－對(duì)甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（3b）：紅褐色粉末，收率：35%，m.p.109～110℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.382（s，3H），3.83（s，3H），6.35（s，1H），6.94～6.99（m，4H），7.19～7.27（m，4H），8.39（s，1H），8.42（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：21.0，55.2，101.7， 115.3，121.8，123.4，130.2，133.6，136.6，136.8，141.0，146.7，155.9，157.7，173.6；IR （KBr，cm－1）：3 433，1 713，1 654，1 589，1 521，1 504，1 309，1 244，1 091；MS（ESI）m／z：336.1（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C19H17N3O3：C，68.05；H，5.11；N，12.53；Found：C，68.16；H，5.17；N，12.41.

5－對(duì)甲氧基苯氨基－6－對(duì)甲苯氨基－2，3－吡啶二酮（4b）：紅褐色粉末，收率：26%，m.p.106～107℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：2.39（s，3H），3.85（s，3H），6.26（s，1H），6.86～6.98（m，4H），7.22～7.27 （s，4H），8.27（s，1H），8.30（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：21.1，55.7，101.4， 114.8，120.1，123.5，126.8，128.8，130.7，136.0，141.2，147.2，155.8，157.6，173.7；IR （KBr，cm－1）：3 426，3 235，1 714，1 657，1 567，1 506，1 291，1 251，1 106；MS（ESI）m／z：336.1（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C19H17N3O3：C，68.05；H，5.11；N，12.53；Found：C，68.11；H，5.07；N，12.59.

5－間氯苯氨基－6－對(duì)甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（3c）：紅色粉末，收率：30%，m.p.201.3～202.4℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.84（s，3H），6.38（s，1H），6.82～6.97（m，4H），7.16～7.34（m，4H），8.21 （s，1H），8.48（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.7，102.5，111.5，118.5，120.8，122.0，125.3，126.0，127.3，131.1，135.8，142.2，145.3，151.8，155.7，173.5；IR （KBr，cm－1）：3 432，1 723，1 661，1 617，1 590，1 365，1 225，1 091；MS（ESI）m／z：356.4（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.89；H，4.05；N，11.73.

5－對(duì)甲氧基苯氨基－6－間氯苯氨基－2，3－吡啶二酮（4c）：紅色粉末，收率：25%，m.p.206～207℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.78（s，3H），6.35（s，1H），6.86～6.94（m，4H），7.13～7.33（m，4H），8.32 （s，1H），8.37 （s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，102.6，115.5，121.4，121.9，123.5，125.5，126.8，135.5，136.4，137.7，140.8，146.1，155.4，158.0，174.0；IR（KBr，cm－1）：3 418，1 715，1 657，1 603，1 580，｝，1 319，1 244，1 180；MS（ESI）m／z：356.4（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.84；H，3.89；N，11.75.

5－間氯苯氨基－6－鄰甲氧基苯氨基－2，3－吡啶二酮（3d）.紅棕色粉末，收率：26%，m.p.98～98℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.82（s，3H），6.22（s，1H），6.83～6.97（m，4H），7.19～7.39（m，4H），8.16（s，1H），8.18 （s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，101.9，115.0，118.5，120.7，125.5，126.2，128.7，130.8，131.3，135.6，136.0，142.2，145.3，147.0，155.7，158.5，173.2；IR （KBr，cm－1）：3 427，3 322，1 726，1 594，1 520，1 302，1 088；MS（ESI）m／z：356.3（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.68；H，4.03；N，11.93.

5－鄰甲氧基苯氨基－6－間氯苯氨基－2，3－吡啶二酮（4d）.紅棕色粉末，收率：29%，m.p.93～94℃；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：3.85（s，3H），6.37（s，1H），6.80～6.93（m，4H），7.21～7.36（m，4H），8.18（s，1H），8.21（s，1H）；13C NMR（125MHz，CDCl3）δ：55.5，103.0，118.4，120.7，121.5，123.6，126.4，127.1，130.9，131.3，135.6，136.1，137.5，142.0，145.0，145.7，155.1，173.7；IR （KBr，cm－1）：3 421，1 715，1 606，1 583，1 318，1 091；MS（ESI）m／z：356.3（M＋H）＋；Anal.Calcd.for C18H14ClN3O3：C，60.77；H，3.97；N，11.81；Found：C，60.71；H，3.88；N，11.95.

1.3 化合物3a的晶體結(jié)構(gòu)測定

取少量化合物3a粉末溶于丙酮中，在室溫下緩慢揮發(fā)，約3天后析出紅棕色針狀單晶，選取大小為0.50×0.32×0.26mm的單晶置于衍射儀上，以 Mo Kα，λ＝0.071073nm為衍射源，石墨單色器，用2θ／ω掃描方式于293（2）K下收集衍射數(shù)據(jù).分子結(jié)構(gòu)采用SHELXS－97程序進(jìn)行解析和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，用直接法解出非氫原子坐標(biāo)，對(duì)全部非氫原子坐標(biāo)及各向異性熱參數(shù)進(jìn)行了全矩陣最小二乘法修正.劍橋晶體數(shù)據(jù)庫編號(hào)為CCDC 795498.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物的合成

在無溶劑條件下，以NaIO3作為氧化劑，通過研磨將3－羥基－2（1 H）－吡啶酮氧化生成鄰醌，鄰醌再與兩種不同的芳香胺發(fā)生邁克爾加成.當(dāng)反應(yīng)只加入一種芳香胺時(shí)，只生成化合物5［12］.當(dāng)加入兩種芳香胺時(shí)，由于兩種不同的芳香胺可同時(shí)進(jìn)攻吡啶環(huán)的5－位和6－位，因此可以利用組合合成法同時(shí)生成化合物3、化合物4和化合物5.經(jīng)柱層析（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4）得到3和4的混合物.同分異構(gòu)體3和4再經(jīng)反相高效液相色譜分離分別得到純的化合物3和化合物4.

2.2 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確定

產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，HSQC，HMBC，IR，ESI－MS和元素分析進(jìn)行表征.以化合物3a的結(jié)構(gòu)確證為例.由ESI－MS可得其分子離子峰m／z322.2，從紅外光譜可以看出在1 717～1 655cm－1處有C＝O伸縮振動(dòng)吸收峰.在1H NMR中，δ3.85（s，3H）歸屬為—CH3的質(zhì)子峰，其13C化學(xué)位移在δ55.5；δ6.28（s，1H）為吡啶環(huán)10－位質(zhì)子峰，δ6.97～7.49（m，9H）為芳香環(huán)質(zhì)子峰，δ8.25（s，1H）和 8.30（s，1H）分別為兩個(gè)—NH質(zhì)子峰.為進(jìn)一步確定化合物結(jié)構(gòu)，筆者進(jìn)行了 HSQC（圖2）和 HMBC（圖3）譜研究.

根據(jù) HSQC譜，10－C的化學(xué)位移為δ101.5.從HMBC譜中交叉峰δ101.5→8.30可以看出N2－H的化學(xué)位移為δ8.30；根據(jù)交叉峰δ8.30→128.80，可得12－C的化學(xué)位移為128.8；再根據(jù)兩交叉峰δ128.80→7.23和δ128.80→6.97，可容易地得到13／17－H 的化學(xué)位移為δ6.97、14／16－H的為δ7.23.此時(shí)，可根據(jù) HSQC譜得到13／7－C（δ114.8）和14／16－C（δ125.5）的化學(xué)位移.由于遠(yuǎn)程相關(guān)δ7.23→158.2的存在，暗示著15－C的化學(xué)位移為158.2；同時(shí)，交叉峰δ6.28→141.3和δ6.28→155.9的存在，也有助于11－C（δ141.3）和7－C（δ155.9）的歸屬.同理，按照類似的方法，8－C（δ147.2）和9－C（δ173.4）可被方便地歸屬出來.綜上所述，此化合物結(jié)構(gòu)為5－對(duì)甲氧基苯胺基－6－苯胺基－2，3吡啶二酮.

圖2 化學(xué)物3a芳香環(huán)部分的HSQC譜Fig.2 The HSQC spectrum of compound 3ain aromatic ring

圖3 化學(xué)物3a芳香環(huán)部分的HMBC譜Fig.3 The HMBC spectrum of compound 3ain aromatic ring

圖4 化合物3a的分子結(jié)構(gòu)Fig.4 The molecular structure of compound 3a

2.3 化合物3a的晶體結(jié)構(gòu)

為了進(jìn)一步確定化合物3a的結(jié)構(gòu)，我們對(duì)其進(jìn)行了X射線單晶衍射分析，晶體數(shù)據(jù)見表1，其分子結(jié)構(gòu)圖見圖4.結(jié)果表明，化合物3a分子式為C18H15N3O3，分子量Mr321.33，晶體結(jié)構(gòu)屬斜方晶系，空間群pbca，晶胞參數(shù)為：a＝14.0022（10）?，b＝7.5239（5）?，c＝29.211（2）?，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝3077.4（4）?3，Z＝8，Dc＝1.378g／m3，F(xiàn)（000）＝1328，2.01°＜θ＜26.01°，－16＜＝h＜＝17，－9＜＝k＜＝8，－22＜＝l＜＝36，T＝296（2）K，R1＝0.0801［I＞2σ（I）］，0.1109（all data），wR2＝0.1697［I＞2σ（I）］，0.1936（all data）.由圖4可見，該化合物分子內(nèi)沒有氫鍵，但分子間存在氫鍵，既一分子吡啶環(huán)N—H與另一分子的羰基氧形成較弱的分子間氫鍵.在C7—N3和C7—N1之間存在著雙鍵的互變，從其鍵長數(shù)據(jù)來看（C7—N3為1.365；C7—N1為1.274）雙鍵主要趣向于C7—N1.同樣從鍵長數(shù)據(jù)可以看出 O1—C8為1.211（3）；O2—C9為1.225（2）也說明了氧化－邁克爾加成產(chǎn)物以鄰吡啶二酮形式存在能量最低.通過晶體結(jié)構(gòu)分析其5－位取代基為甲氧基苯胺基，其6－位取代基為苯胺基，從而進(jìn)一步證明了化合物3a為5－對(duì)甲氧基苯氨基－6－苯氨基－2，3－吡啶二酮，與1H NMR，13C NMR，HSQC，HMBC等波譜分析結(jié)果一致.

表1 化合物3a的晶體參數(shù)和結(jié)構(gòu)修正Tab.1 Crystal data and structure refinement for 3a

續(xù)表

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