CT影像組學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者1年內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期

邢 倩，谷小磊，朱海濤，李曉婷，崔 湧，孫應(yīng)實(shí)

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

結(jié)直腸癌已成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率第三的惡性腫瘤[1]，肝臟是其血行轉(zhuǎn)移的最主要器官[2]。目前手術(shù)切除仍是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases， CRLM)以獲得長(zhǎng)期生存的最佳方法[3]，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且與患者總生存期相關(guān)[4]。準(zhǔn)確識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)于術(shù)后及時(shí)調(diào)整治療策略具有指導(dǎo)意義，但在術(shù)前新輔助治療的大背景下，現(xiàn)有評(píng)估系統(tǒng)尚未獲得較滿意外部驗(yàn)證[5]。有學(xué)者[6-7]探索以影像學(xué)特征預(yù)測(cè)CRLM術(shù)后復(fù)發(fā)的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)相比傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)及實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)，影像組學(xué)更具優(yōu)勢(shì)[8]。本研究基于CRLM患者術(shù)前末次CT圖像構(gòu)建預(yù)測(cè)術(shù)后1年內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival， PFS)的影像組學(xué)模型，并評(píng)價(jià)其應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2009年9月—2018年3月147例于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院確診的CRLM患者，男91例、女56例，年齡24～83歲、平均(56.1±10.7)歲；包括98例結(jié)腸癌及49例直腸癌患者；肝轉(zhuǎn)移癌1～12個(gè)，中位數(shù)2.0個(gè)，7例存在未根治的肝外轉(zhuǎn)移灶；139例接受手術(shù)治療，包括49例解剖性肝切除、90例非解剖性肝切除，8例接受非解剖性肝切除術(shù)聯(lián)合射頻消融治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)根治性手術(shù)切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后病理證實(shí)CRLM；②術(shù)前末次(1個(gè)月內(nèi))上腹部增強(qiáng)CT資料完整，圖像質(zhì)量佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝轉(zhuǎn)移灶直徑<1.0 cm；②經(jīng)局部治療肝轉(zhuǎn)移灶；③圍手術(shù)期因非腫瘤因素死亡。按2∶1比例將患者分為訓(xùn)練集(n=100)及驗(yàn)證集(n=47)。記錄患者臨床信息、腫瘤分期、治療方案及實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果。隨訪至2020年11月，記錄PFS，即自手術(shù)之日至影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展或死亡的時(shí)間；對(duì)未能手術(shù)切除肝外轉(zhuǎn)移病灶者，以復(fù)查顯示肝外轉(zhuǎn)移灶增大、超過(guò)基線20%為疾病進(jìn)展。根據(jù)PFS將患者分為預(yù)后良好(PFS≥12個(gè)月)及預(yù)后不佳(PFS<12個(gè)月)[9]。

1.2 儀器與方法 采用GE LightSpeed VCT/Discovery 750 HD/Philips Brilliance iCT多排螺旋CT掃描儀。囑患者仰臥，使用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈以3.0 ml/s流率注射80～100 ml碘海醇對(duì)比劑(300 mgI/ml)，采集上腹部軸位增強(qiáng)CT圖像，參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流，球管轉(zhuǎn)速0.8～1.0 rot/s，準(zhǔn)直64×0.625 mm，層厚、層間距均為5 mm；分別于開始對(duì)比劑注射后25～30 s及60～80 s采集動(dòng)脈期及門靜脈期圖像。

1.3 圖像分析及特征提取 由1名具有5年腹部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采用3D Slicer 4.10軟件(https://www.slicer.org)沿病灶邊緣逐層勾畫CT門脈期圖像中肝轉(zhuǎn)移灶ROI，由另1名具備20年工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師確認(rèn)，共有369個(gè)可識(shí)別病灶。以PyRadiomics函數(shù)包對(duì)以不同CT設(shè)備采集的圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。對(duì)多發(fā)病灶患者僅提取體積最大病灶的CT特征。見(jiàn)圖1、2。

1.4 模型構(gòu)建 以預(yù)后良好、預(yù)后不佳作為二分類標(biāo)簽用于訓(xùn)練模型和驗(yàn)證。對(duì)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)均于最佳超參數(shù)值下進(jìn)行訓(xùn)練，以t檢驗(yàn)及相關(guān)檢驗(yàn)篩選影像組學(xué)特征，將剩余特征輸入極端梯度提升(eXtreme gradient boosting， XGBoost)模型以實(shí)現(xiàn)二分類，通過(guò)計(jì)算每個(gè)特征的增益在所有特征中的比重得到其重要性，并據(jù)以構(gòu)建決策樹，特征越重要，越接近決策樹根部；各決策樹輸出值相加，得到每例患者的影像組學(xué)分值作為其影像組標(biāo)簽，計(jì)算影像組學(xué)評(píng)分(圖3)。以單因素logistic回歸篩選臨床因素，以向前逐步logistic回歸法構(gòu)建臨床模型及臨床、影像組學(xué)聯(lián)合模型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，行Pearsonχ2或連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示非正態(tài)分布的計(jì)量資料，行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸構(gòu)建臨床模型及臨床、影像組學(xué)聯(lián)合模型。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve， AUC)，評(píng)價(jià)各模型預(yù)測(cè)CRLM患者術(shù)后PFS的效能，并以MedCalc 19.6.4軟件(https://www.medcalc.org)進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者年齡及N分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；訓(xùn)練集內(nèi)，預(yù)后良好及預(yù)后不佳患者原發(fā)灶N分期、有無(wú)基因突變及有無(wú)術(shù)后化療情況差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；驗(yàn)證集內(nèi)二者基本資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 147例CRLM患者基本資料

2.2 模型構(gòu)建 決策樹數(shù)目為2，最大深度為4；共選出7個(gè)特征用于構(gòu)建影像組學(xué)模型，見(jiàn)表2。logistic回歸分析顯示，臨床模型中，原發(fā)灶N分期、有無(wú)基因突變及有無(wú)術(shù)后化療是預(yù)測(cè)CRLM患者術(shù)后PFS的獨(dú)立因素；聯(lián)合模型中，在此基礎(chǔ)上還包括影像組學(xué)評(píng)分，見(jiàn)表3。

表2 用于預(yù)測(cè)CRLM患者術(shù)后PFS的CT影像組學(xué)特征

表3 臨床模型及聯(lián)合模型預(yù)測(cè)CRLM患者術(shù)后PFS的logistic回歸分析結(jié)果

2.3 模型效能 影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集CRLM患者術(shù)后PFS的效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.104)，二者均優(yōu)于臨床模型(P=0.001、P<0.001)。驗(yàn)證集中，聯(lián)合模型優(yōu)于臨床模型(P=0.003)，其余兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表4及圖4。

表4 不同模型預(yù)測(cè)CRLM患者術(shù)后PFS效能

3 討論

本研究以術(shù)前末次CT所示CRLM為基礎(chǔ)，構(gòu)建影像組學(xué)模型、臨床模型及聯(lián)合模型，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型預(yù)測(cè)患者術(shù)后1年P(guān)FS的穩(wěn)定性較好，可輔助臨床早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)高?；颊摺＜{入影像組學(xué)模型的7個(gè)特征中，f1、f2及f4體現(xiàn)圖像的不均勻性，直接反映病灶門脈期強(qiáng)化的不均勻程度，間接反映病灶內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞的百分比，其數(shù)值大小與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[10-11]，與形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)相符合。f3數(shù)值越小，代表圖像中灰度共生矩陣對(duì)角線方差越大，表現(xiàn)為紋理變化較慢、圖像紋理較為粗糙；f5數(shù)值越大，代表圖像強(qiáng)化程度越高，提示病灶血供豐富，即惡性程度相對(duì)更高。相比肉眼所見(jiàn)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，影像組學(xué)可更為深入地挖掘病變邊緣、強(qiáng)化特點(diǎn)及強(qiáng)化均勻度等方面肉眼無(wú)法評(píng)估的指標(biāo)，提供更為準(zhǔn)確的定量指標(biāo)用于評(píng)估圖像特征。

本研究結(jié)果顯示，在無(wú)法獲得治療前全部影像學(xué)資料的情況下，針對(duì)術(shù)前末次CT資料進(jìn)行分析，亦可較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)1年內(nèi)PFS，且更為便捷、高效，可指導(dǎo)臨床決策，輔助擬定隨訪策略；將臨床因素納入分析后，聯(lián)合模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集的AUC均較臨床模型有明顯提升，進(jìn)一步證實(shí)了影像組學(xué)標(biāo)簽的應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較小，可能造成結(jié)果偏倚，且缺乏外部驗(yàn)證，其臨床實(shí)用性有待進(jìn)一步觀察。

綜上，影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型預(yù)測(cè)CRLM患者1年內(nèi)PFS的效能均較好，可輔助臨床對(duì)術(shù)后患者分層及識(shí)別不良預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)因素。