QbD在藥品產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中的應(yīng)用及有關(guān)問(wèn)題的探索

摘 要 目的:探討QbD在藥品產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中的應(yīng)用。方法:從藥品轉(zhuǎn)移和產(chǎn)業(yè)化的角度，對(duì)質(zhì)量、成本、交貨期等諸要素的研究設(shè)計(jì)進(jìn)行分析與探索。對(duì)于產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中存在的諸多問(wèn)題，提出了各種應(yīng)對(duì)的措施，結(jié)果和結(jié)論:QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的藥物開(kāi)發(fā)方法，應(yīng)在制藥企業(yè)全面推廣。

關(guān)鍵詞 QbD 質(zhì)量 藥品轉(zhuǎn)移

中圖分類(lèi)號(hào):TQ46 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B 文章編號(hào):1006-1533(2010)07-0320-03

制藥業(yè)與人們的生活和健康息息相關(guān)。藥品促進(jìn)了人類(lèi)的健康，延長(zhǎng)了人類(lèi)的壽命。由于制藥業(yè)能明顯體現(xiàn)其社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，它已成為世界各國(guó)廣泛重視并大力發(fā)展的產(chǎn)業(yè)。高增長(zhǎng)、高科技、高投入、高回報(bào)、高競(jìng)爭(zhēng)、高風(fēng)險(xiǎn)是這一產(chǎn)業(yè)的特點(diǎn)。它的發(fā)展與技術(shù)水平高低息息相關(guān)。目前中國(guó)制藥業(yè)與歐美相比還存在很大的差距。中國(guó)制藥企業(yè)的盈利能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于知名跨國(guó)制藥公司。或許對(duì)于大多數(shù)中國(guó)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，在藥品的產(chǎn)業(yè)化伊始，就從價(jià)格、產(chǎn)品特點(diǎn)、支付、操作能力、技術(shù)、新產(chǎn)品上市所需時(shí)間、服務(wù)質(zhì)量、產(chǎn)品的可靠性這8個(gè)方面開(kāi)始研究設(shè)計(jì)，尋求差異化和藍(lán)海戰(zhàn)略，力圖走出低價(jià)血拼的誤區(qū)。從而實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)最大化，增強(qiáng)自己的核心競(jìng)爭(zhēng)力。但是，中國(guó)制藥企業(yè)除極少數(shù)專(zhuān)利藥品和品牌藥品外，產(chǎn)品基本上還沒(méi)有擺脫低價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)的怪閡。

本文引入質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality by design，QbD)的理念，嘗試從藥品轉(zhuǎn)移產(chǎn)業(yè)化的角度，對(duì)于質(zhì)量、成本、交貨期等諸要素的研究設(shè)計(jì)進(jìn)行分析與探索，并討論藥品轉(zhuǎn)移過(guò)程中存在的諸多問(wèn)題以及如何建立規(guī)范化模型，確保藥品質(zhì)量，縮短轉(zhuǎn)移周期，合理定價(jià)，從而打造制藥企業(yè)與眾不同的產(chǎn)品梯隊(duì)。

1 QbD的概念理解

QbD這一理念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)的08條款中。FDA認(rèn)為，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的、全面的、主動(dòng)的藥物開(kāi)發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。“藥物生產(chǎn)不同于其他產(chǎn)品，制藥公司的藥品被FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)后，所有工藝未經(jīng)批準(zhǔn)都不能改動(dòng)?！泵绹?guó)FDA新藥質(zhì)量審批辦公室主任MohebNasr博士解釋?zhuān)ǔＲ粋€(gè)新藥的專(zhuān)利保護(hù)期有10多年，在這期間，盡管科學(xué)技術(shù)有很大突破，但制藥企業(yè)幾乎都不愿意改進(jìn)工藝和管理規(guī)程，因?yàn)檫@些方面的修改必須向FDA提出申請(qǐng)，既耽誤時(shí)間，又有風(fēng)險(xiǎn)。而制藥企業(yè)若在研發(fā)和工藝設(shè)計(jì)階段對(duì)產(chǎn)品的工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)有充分的認(rèn)識(shí)，有大量實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持，而不是簡(jiǎn)單地滿足藥監(jiān)法規(guī)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，則該企業(yè)可以在一定程度上改進(jìn)工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)，而不必重新申報(bào)。已退休的世界最大生物制藥公司美國(guó)Genentech公司質(zhì)量管理副總裁RonBranning認(rèn)為，“這對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是好事，可以節(jié)省20%～50%的成本，但前提是企業(yè)要投資作充分的ObD研究。”

常規(guī)的QbD模式思路是:首先確認(rèn)目標(biāo)(該目標(biāo)不僅僅指一個(gè)具體藥物或制劑，而是包括了該藥物或制劑的相關(guān)物理、化學(xué)、生物學(xué)等具體指標(biāo))，在設(shè)計(jì)理念已確認(rèn)到位的前提下，全方位收集設(shè)計(jì)目標(biāo)的相關(guān)信息(包括理論、文獻(xiàn)以及試驗(yàn)信息)，然后全面考慮后確定生產(chǎn)方案設(shè)計(jì)，并通過(guò)試驗(yàn)等手段確定關(guān)鍵影響因素(Crideal Quality Attributes，CQAs)，同時(shí)將所有的CQAs與原輔料影響因素和工藝參數(shù)相連貫，根據(jù)認(rèn)知和對(duì)丁藝的控制程度，逐步建立設(shè)計(jì)空間(Design Space)，最終完成設(shè)計(jì)并完善整體戰(zhàn)略方案，并在藥品整個(gè)生命周期包括后續(xù)的質(zhì)量提升過(guò)程中進(jìn)行有效管理。應(yīng)該說(shuō)，藥品質(zhì)量在這樣的模式下才能得到真正的控制。

2 QbD在藥品轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的應(yīng)用與探索

2.1 藥品轉(zhuǎn)移進(jìn)程申的質(zhì)量設(shè)計(jì)研究

對(duì)于藥品質(zhì)量的控制，必須在藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中設(shè)計(jì)或構(gòu)建，質(zhì)量設(shè)計(jì)的重要性就在于使?jié)撛诘膯?wèn)題最小化或不發(fā)生。在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中，要對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)作充分的研究和評(píng)估，從而確立質(zhì)量設(shè)計(jì)的空間，首先須確立3個(gè)相關(guān)影響因素:生產(chǎn)工藝、設(shè)備參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

生產(chǎn)工藝中要找到關(guān)鍵參數(shù)并對(duì)其進(jìn)行控制，而關(guān)鍵參數(shù)的尋找是基于對(duì)生產(chǎn)工藝的充分了解，在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)對(duì)質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)控制點(diǎn)，在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移時(shí)必須將所有影響參數(shù)列出并從中確定關(guān)鍵參數(shù)，以便在大生產(chǎn)中進(jìn)行控制。以普通固體制劑生產(chǎn)流程為例，制粒的時(shí)間、攪拌的功率、物料的溫度、篩網(wǎng)的目數(shù)、烘溫、水分控制、混合時(shí)間、壓片車(chē)速、包衣溫度和增重量等都是必不可少的參數(shù)。

產(chǎn)品轉(zhuǎn)移中很重要的一個(gè)環(huán)節(jié)是設(shè)備的購(gòu)買(mǎi)和安裝。為了使設(shè)備能夠滿足生產(chǎn)的實(shí)際需要，在購(gòu)買(mǎi)設(shè)備之前，有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員應(yīng)根據(jù)工藝要求對(duì)設(shè)備方面提出的參數(shù)和性能、特殊要求等作全面的評(píng)估。以購(gòu)買(mǎi)烘箱為例，必須考慮的因素有:烘箱類(lèi)型、尺寸大小、容量、極限溫度、控制系統(tǒng)、記錄功能、防爆設(shè)計(jì)等。以上因素的考慮還必須與車(chē)間的布局、產(chǎn)品的生產(chǎn)要求相匹配。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究不應(yīng)僅僅停留在產(chǎn)品的本身和藥典規(guī)定的本身，它應(yīng)有更多的延伸和相對(duì)寬度，比如在藥品轉(zhuǎn)移前，應(yīng)建立自己對(duì)原輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)閮?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂可以明顯減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，可控因素越多，就越有利于降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 藥品轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的成本設(shè)計(jì)研究

產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中，人們往往追求生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、統(tǒng)一性、質(zhì)量的均一性等要素，卻忽略了成本的設(shè)計(jì)研究，利潤(rùn)最大化通常是企業(yè)追求的目標(biāo)，醫(yī)藥企業(yè)當(dāng)然也不例外，為了達(dá)到這一目標(biāo)，就必須在保證質(zhì)量的基礎(chǔ)上進(jìn)行成本控制。影響成本的因素有直接的，也有間接的，人員、固定設(shè)施的合理使用等都是間接降低成本的良好辦法。為了實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品邊際效益的更大化。在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到大生產(chǎn)的過(guò)程中對(duì)成本的控制也是必不可少的。

2.3 藥品轉(zhuǎn)移進(jìn)程中的交貨期設(shè)計(jì)研究

質(zhì)量、成本、交貨期是大生產(chǎn)過(guò)程的3個(gè)要素，在保證質(zhì)量、節(jié)約成本的同時(shí)，及時(shí)地為市場(chǎng)提供足夠的貨源是絕對(duì)不可忽略的重要因素。因此交貨期也是大生產(chǎn)中不得不考慮的重要因素。影響交貨期的因素主要有生產(chǎn)周期、生產(chǎn)安排和安全庫(kù)存。

產(chǎn)品的生產(chǎn)周期應(yīng)該根據(jù)生產(chǎn)工藝、分析周期和中間體的儲(chǔ)存期來(lái)確定。在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中，可以對(duì)生產(chǎn)工藝中的部分工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，尤其是對(duì)生產(chǎn)周期起決定作用的環(huán)節(jié)，例如濕顆粒的干燥時(shí)間，在大生產(chǎn)中設(shè)計(jì)了干燥時(shí)間的研究實(shí)驗(yàn)，通過(guò)收集顆粒在不同干燥時(shí)間的水分?jǐn)?shù)據(jù)，總結(jié)出顆粒干燥的水分平衡點(diǎn)，達(dá)到平衡的時(shí)間就定為濕顆粒的干燥時(shí)間，這樣的實(shí)驗(yàn)研究既確定了工藝參數(shù)，同時(shí)又有利于制定合理的生產(chǎn)周期。

確定了科學(xué)合理的生產(chǎn)周期，進(jìn)行周密科學(xué)的生產(chǎn)安排是對(duì)人力、物力和財(cái)力等各方面資源的最大化利用，要科學(xué)地制定出生產(chǎn)計(jì)劃，需要充分考慮工序、資源、時(shí)間、邏輯關(guān)系、規(guī)則、技術(shù)參數(shù)和成本等生產(chǎn)要素。

成品要有安全的庫(kù)房來(lái)儲(chǔ)存，產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件是大生產(chǎn)之前必須考慮和設(shè)計(jì)的因子。對(duì)庫(kù)存量的大小有所估算，同時(shí)，倉(cāng)儲(chǔ)的溫度、濕度環(huán)境以及特殊的儲(chǔ)存條件等因素的合理設(shè)計(jì)，可避免產(chǎn)品儲(chǔ)存的后顧之憂。如果對(duì)產(chǎn)品有特殊的要求，那就應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的運(yùn)輸過(guò)程(如安全的運(yùn)輸條件等)也要進(jìn)行科學(xué)的評(píng)估。

2.4 藥品轉(zhuǎn)移過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題及原因分析

眾所周知，每一個(gè)產(chǎn)品都有一定的生命周期。隨著醫(yī)藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的日趨激烈，構(gòu)建良好的產(chǎn)品梯隊(duì)，必然能體現(xiàn)制藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。如何提高核心競(jìng)爭(zhēng)力水平?產(chǎn)、研結(jié)合，使新產(chǎn)品盡快地走向市場(chǎng)，就成了迫在眉睫的課題。一般來(lái)說(shuō)，在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，由于長(zhǎng)期缺乏規(guī)范的轉(zhuǎn)移方案，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)各種各樣的問(wèn)題。

原輔料供應(yīng)商問(wèn)題:在新產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中使用的原輔料的供應(yīng)商信息，往往是從網(wǎng)上或文獻(xiàn)中搜尋所得，不太可能去實(shí)地考察。在經(jīng)過(guò)了研發(fā)周期(通常是二三年)后，在這些供應(yīng)商中經(jīng)常會(huì)發(fā)生不可控的狀況?；蛘咭?yàn)闊o(wú)法通過(guò)GMP，而導(dǎo)致不能生產(chǎn);或者因?yàn)榻?jīng)營(yíng)不善，倒閉關(guān)門(mén)。但最終的結(jié)果都是無(wú)法使用其原輔料，于是只好另覓他家，這就會(huì)產(chǎn)生重新申報(bào)注冊(cè)的問(wèn)題，不僅延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移周期，也增加了額外成本。還有另一種情況，那就是這些供應(yīng)商并沒(méi)有經(jīng)過(guò)生產(chǎn)廠家的資質(zhì)確認(rèn)。那么，在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移中，就必須進(jìn)行審計(jì)，這也會(huì)帶來(lái)新的成本投入。筆者建議，如有可能，在研發(fā)過(guò)程中盡量考慮選擇已通過(guò)生產(chǎn)廠家審計(jì)的供應(yīng)商生產(chǎn)的原輔料。

設(shè)備問(wèn)題:很少有廠家會(huì)將研發(fā)的設(shè)備和生產(chǎn)的設(shè)備完全統(tǒng)一，所以研發(fā)過(guò)程中的工藝參數(shù)與生產(chǎn)參數(shù)不匹配就會(huì)帶來(lái)質(zhì)量不穩(wěn)定的問(wèn)題。生產(chǎn)設(shè)備往往無(wú)法滿足研發(fā)工藝的要求，一些參數(shù)無(wú)法收集;如果增開(kāi)新的生產(chǎn)模具，就會(huì)延長(zhǎng)時(shí)間，增加投入。

工藝問(wèn)題:產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的過(guò)程，究竟是由小樣直接轉(zhuǎn)化為大樣，即一次性放大到生產(chǎn)量，還是從小樣、中樣到大樣進(jìn)行分步實(shí)施，其實(shí)各有利弊，最終還得取決于工藝。若工藝相當(dāng)成熟，中間參數(shù)細(xì)致周密，可控性強(qiáng)，那么選擇一次性放大至生產(chǎn)量，投入少，轉(zhuǎn)移周期縮短，不需準(zhǔn)備中樣設(shè)備，但有較大的風(fēng)險(xiǎn)(因?yàn)闆](méi)有中間調(diào)試的過(guò)程)。

分析方法的問(wèn)題:盡管藥品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是分析出來(lái)的，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是檢驗(yàn)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移成功與否的唯一方式，仍然不容忽視。大多數(shù)廠家在新產(chǎn)品投產(chǎn)過(guò)程中，只注重產(chǎn)品工藝的監(jiān)控，投人大量的時(shí)間和精力，安排了很多人進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)跟蹤，卻往往忽視分析方法的轉(zhuǎn)移。事實(shí)上，分析方法的每一個(gè)過(guò)程、每一個(gè)細(xì)節(jié)，都有可能對(duì)產(chǎn)品最終質(zhì)量產(chǎn)生影響。也必須給予足夠的重視。

成本的問(wèn)題:在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過(guò)程中，若試生產(chǎn)的產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，往往也會(huì)有這樣的疑惑:它可以出廠銷(xiāo)售嗎?如果答案是不可以，那前期的投入會(huì)非常大，很多企業(yè)無(wú)法承受，也不愿意承受;如果答案是可以，就會(huì)給產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的人員帶來(lái)巨大的壓力。他們會(huì)盡量延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移周期，過(guò)多地停留在小樣階段。由此看來(lái)。成本的問(wèn)題是一定要在轉(zhuǎn)移之前就考慮清楚的。

認(rèn)證的問(wèn)題:產(chǎn)品轉(zhuǎn)移往往會(huì)受到藥監(jiān)部門(mén)的檢查和監(jiān)督，所以一定要謀定而后動(dòng)。事前，準(zhǔn)備好轉(zhuǎn)移方案;事中，做好一切相關(guān)記錄;事后，做好驗(yàn)證和跟蹤評(píng)估。

3 藥品轉(zhuǎn)移的流程分析和管理模型探討

產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的過(guò)程是一個(gè)從無(wú)到有的過(guò)程，在項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)程中，可能出現(xiàn)的異常情況和需要關(guān)注的問(wèn)題會(huì)明顯多于以往，因此，通常需要企業(yè)的多個(gè)部門(mén)共同協(xié)作。一般來(lái)說(shuō)，要重點(diǎn)控制以下方面:

1)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移前的準(zhǔn)備工作——轉(zhuǎn)移申請(qǐng)、轉(zhuǎn)移方案和相關(guān)工藝數(shù)據(jù)，通常由藥物研發(fā)部門(mén)準(zhǔn)備。并提交質(zhì)量保證部門(mén);產(chǎn)品轉(zhuǎn)移籌備會(huì)，即根據(jù)轉(zhuǎn)移申請(qǐng)和轉(zhuǎn)移方案進(jìn)行分工，配備資源，制定投產(chǎn)進(jìn)度表，包括相關(guān)人員、設(shè)備儀器、物料采購(gòu)、工藝方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常由質(zhì)量保證部門(mén)召開(kāi)，各相關(guān)部門(mén)出席。

2)物料采購(gòu)和供應(yīng)商審計(jì)——對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)后，采購(gòu)相關(guān)物料。

3)原輔料分析——全項(xiàng)分析，檢驗(yàn)結(jié)果必須符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

4)產(chǎn)品放樣——根據(jù)轉(zhuǎn)移方案，進(jìn)行中樣和大樣的試生產(chǎn)。大生產(chǎn)至少進(jìn)行3批，成品必須合格，記錄所有工藝參數(shù)以及中間產(chǎn)品和成品的檢驗(yàn)結(jié)果。

5)工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證——驗(yàn)證后，確定生產(chǎn)SOP、批生產(chǎn)記錄和工藝規(guī)程;制定生產(chǎn)周期、人工測(cè)算和消耗定額;穩(wěn)定性跟蹤和留樣分析。

6)市場(chǎng)反饋和售后跟蹤——產(chǎn)品召回和不良反應(yīng)報(bào)告。

其實(shí)以上的過(guò)程就是一個(gè)藥品轉(zhuǎn)移的管理模型的核心內(nèi)容，可以稱(chēng)之為PDCA(計(jì)劃、執(zhí)行、檢查、糾偏)雙循環(huán)過(guò)程，追求的就是在過(guò)程中不斷完善。

4 結(jié)語(yǔ)

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。如何根據(jù)這一理念進(jìn)行產(chǎn)、研結(jié)合，如何確保產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，對(duì)于國(guó)內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)還是一個(gè)全新的課題。國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)這一領(lǐng)域的重視程度也日益提升，正在不斷按照cGMP的管理要求嚴(yán)格控制制藥企業(yè)的規(guī)范操作。筆者從流程、工藝、生產(chǎn)管理和成本效益等方面，淺析了藥品轉(zhuǎn)移過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題和原因。希望本文能起到拋磚引玉的作用，為企業(yè)打造核心競(jìng)爭(zhēng)力，實(shí)現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新，推動(dòng)市場(chǎng)銷(xiāo)售添磚加瓦。