硫普羅寧臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R975.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2010)09-0411-04

硫普羅寧(tiopronin)是一種新型的含巰基甘氨酸衍生物，化學(xué)名為N-(2-巰基丙?；?－甘氨酸，臨床上主要用于改善各類急、慢性肝炎的肝功能、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷及重金屬的解毒、降低放、化療的不良反應(yīng)和預(yù)防放、化療所致白細(xì)胞減少癥等。近年，隨著對(duì)硫普羅寧的研究不斷深入，其臨床應(yīng)用也日益廣泛?，F(xiàn)將硫普羅寧臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 在各種肝病中的應(yīng)用

1.1 治療慢性肝炎

慢性肝炎可由乙型、丙型及丁型肝炎病毒感染引起。我國(guó)約有1.2億乙型肝炎病毒攜帶者，其中約10％會(huì)發(fā)展為慢性肝炎。硫普羅寧治療慢性肝炎可取得較滿意療效。周啟榮II)收治的各型肝炎患者共190例，治療組108例，其中慢性乙型肝炎85例、慢性丙型肝炎19例、乙型重疊丙型1例、乙型重疊戊型3例；對(duì)照組92例，其中慢性乙型肝炎71例、慢性丙型肝炎18例、乙型重疊丙型1例、乙型重疊戊型2例。對(duì)照組給予曲匹布通片、葡醛內(nèi)酯片、強(qiáng)力寧片或甘草酸二銨膠囊等治療；治療組在上述藥物治療的基礎(chǔ)上加用硫普羅寧?kù)o滴，1次／d，4 Wk為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，治療組患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平顯著下降(P<0.001)，白蛋白比例顯著升高(P<0.001)，說(shuō)明硫普羅寧具有減輕肝細(xì)胞炎癥、降低轉(zhuǎn)氨酶水平和提高白蛋白比例作用，而且不良反應(yīng)少，易于耐受。

1.2 治療酒精性肝炎

隨著嗜酒人數(shù)的逐年增加，酒精性肝炎的發(fā)病率也越來(lái)越高，在我國(guó)所有肝病病例中僅次于病毒性肝炎，居第2位。蘭丙欣將住院的80例酒精性肝炎患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各40例。對(duì)照組給予甘草酸二銨膠囊、苦黃顆粒、門冬氨酸鉀鎂等常規(guī)護(hù)肝、降酶、退黃藥物治療；治療組在上述藥物治療的基礎(chǔ)上再加用硫普羅寧0.2g靜滴，1次／d，4wk為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，治療組顯效10例、有效24例，總有效率85％；對(duì)照組顯效5例、有效21例，總有效率65％。兩組比較，P<0.05。研究結(jié)果表明，硫普羅寧治療酒精性肝炎患者能顯著改善納差、惡心、嘔吐、乏力、腹脹和皮膚瘙癢等癥狀，在降低血清膽紅素水平以及改善肝功能等方面具有良好的效果，且使用安全，未見明顯不良反應(yīng)。

1.3 治療脂肪肝

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，脂肪肝已成為臨床常見疾病，相當(dāng)一部分患者的預(yù)后表現(xiàn)為脂肪性肝纖維化與肝硬化。李潤(rùn)東用硫普羅寧治療脂肪肝取得了良好效果。150例患者隨機(jī)分為兩組，治療組100例，對(duì)照組50例。治療組給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液中靜滴，1次／d；對(duì)照組給予甘草酸二銨150 mg加入5％葡萄糖液中靜滴。1次／d。兩組療程均為1個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組治愈18例、顯效55例、好轉(zhuǎn)15例，總有效率88％；對(duì)照組治愈5例、顯效11例、好轉(zhuǎn)16例，總有效率64％。臨床觀察證實(shí)，硫普羅寧能減輕脂肪性肝病的程度，改善肝功能和降低血清TG、TC水平，改善患者的臨床癥狀，且未見明顯毒、副反應(yīng)。

1.4 治療肝硬化

肝硬化是一種常見的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病，可由多種原因引起，在我國(guó)以慢性病毒性肝炎(主要為乙型肝炎和丙型肝炎)發(fā)展所致最為常見，其次為血吸蟲性肝硬化、酒精性肝硬化、淤血性肝硬化和淤膽性肝硬化等。隨著病變發(fā)展，逐漸出現(xiàn)肝功能失代償表現(xiàn)，嚴(yán)重威脅生命。吳毅等選擇診斷為乙型肝炎后早期肝硬化患者99例，隨機(jī)分為治療組36例，對(duì)照組33例。治療組在應(yīng)用注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素、維生素C、維生素K基礎(chǔ)上加用硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液中靜滴，1次／d，6 wk為1個(gè)療程；對(duì)照組在應(yīng)用注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素、維生素C、維生素K，基礎(chǔ)上給予甘草酸二銨注射液，療程同治療組。結(jié)果顯示，治療組顯效25例(69.4％)，有效9例(25.0％)，無(wú)效2例(5.6％)；對(duì)照組顯效14例(42.4％)，有效12例(36.4％)，無(wú)效7例(21.2％)，有顯著性差異。用硫普羅寧治療早期肝硬化有較好效果，且經(jīng)濟(jì)、使用方便，不良反應(yīng)輕微，值得臨床進(jìn)一步研究。

肝硬化中、晚期患者往往合并很多并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命，也是晚期肝硬化的致死因素。陳小勇等報(bào)道，硫普羅寧可安全、有效地用于中、晚期肝硬化患者，對(duì)改善中、晚期肝硬化患者肝功能、提高白蛋白水平、升高白蛋白與球蛋白比值有較好的近期療效。

1.5 治療兒童急性甲型肝炎

急性病毒性黃疸型甲型肝炎是危害兒童健康的消化系統(tǒng)常見傳染病之一，經(jīng)糞、口途徑傳播，兒童較易患病。李文蓮等用硫普羅寧治療兒童甲型肝炎，取得了滿意療效。臨床收治患者共92例，隨機(jī)分成治療組49例，平均年齡(7.48±0.59)歲；對(duì)照組43例，平均年齡(7.42±0.64)歲。兩組均采用常規(guī)保肝、降酶治療，靜脈滴人維生素C、肌苷、注射用三磷酸腺苷輔酶胰島素，治療組加用硫普羅寧0.1 g加入10％葡萄糖液250 mL中靜滴，1次／d，連用7 d。結(jié)果顯示，治療組在癥狀、體征特別是在黃疸消退及降轉(zhuǎn)氨酶方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。經(jīng)過(guò)近2年的觀察，未發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)兒童生長(zhǎng)、發(fā)育及各器官的不良反應(yīng)，說(shuō)明硫普羅寧是一種治療甲型肝炎安全、有效的藥物。

2 對(duì)腫瘤患者輔助治療

2.1 在晚期胃癌化療中的應(yīng)用

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，多數(shù)患者就診時(shí)已屬中、晚期。對(duì)于不能手術(shù)切除的中、晚期胃癌患者，化療是主要治療措施。FolFox方案是用于晚期胃癌治療的常規(guī)方案，但有較高的肝、腎毒性。于永強(qiáng)等用聯(lián)合硫普羅寧治療提高臨床療效，有效地減輕了化療藥物的肝毒性，可預(yù)防化療中白細(xì)胞減少，提高晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量。病例選擇經(jīng)胃鏡及病理檢查確診為不能手術(shù)的晚期胃癌患者70例，隨機(jī)分為治療組35例，對(duì)照組35例。治療組采用FolFox方案并加用硫普羅寧0.3g加入5％葡萄糖液500 mL中靜滴，1次／d，連用5 d；對(duì)照組僅用FolFox方案。治療1個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)，硫普羅寧聯(lián)合化疔治療晚期胃癌能夠很好地發(fā)揮增效、減毒作用，值得進(jìn)一步研究。

2.2 在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療中的應(yīng)用

化療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中占有重要地位，但化療藥物會(huì)導(dǎo)致藥物性肝損害，并可影響化療的劑量及給藥進(jìn)程。因此，預(yù)防和治療化療藥物所致的不良反應(yīng)具有重要臨床意義。楊三強(qiáng)等采用對(duì)照研究，將56例患者分為兩組，預(yù)防組30例，共接受95個(gè)周期化療，在化療同時(shí)予以硫普羅寧；對(duì)照組26例，單純化療，共接受55個(gè)周期化療。觀察兩組患者的肝損害發(fā)生率差異，并評(píng)價(jià)硫普羅寧治療肝損害的療效。結(jié)果顯示，在化療期間配合使用硫普羅寧可有效保護(hù)肝臟細(xì)胞，明顯降低化療藥物性肝損害的發(fā)生率，肝損害的嚴(yán)重程度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)輕于對(duì)照組，并可使受損肝臟迅速恢復(fù)正常而不影響化療周期的按時(shí)進(jìn)行，從而保證化療的有效性及安全性。

2.3 在腫瘤患者放療所致白細(xì)胞減少中的應(yīng)用

惡性腫瘤的放療往往會(huì)因白細(xì)胞減少而暫停。郭洪濤”，收治了37例放療引起的白細(xì)胞減少患者，他們接受Co常規(guī)照射，放療中查血常規(guī)，自血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少的第2天起開始將硫普羅寧0.2g加至5％～10％的葡萄糖液或生理鹽水250～500mL中靜滴，1次／d，共用至放療結(jié)束。觀察患者血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板的變化，同時(shí)觀察硫普羅寧可能引起的副作用。結(jié)果顯示，37例中33例(89.2％)有效，其中22例(59.5％)顯效，治療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值均高于治療前儼<0.05)，提示硫普羅寧可降低放療的毒、副作用，升高白細(xì)胞數(shù)，而且不影響治療。

2.4 在乳腺癌化療中的應(yīng)用

乳腺癌術(shù)后化療是提高乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存率的重要手段。但化療藥物可引起肝損害而影響治療，使有些患者不能按期化療或不能承受應(yīng)施劑量而致疾病復(fù)發(fā)。蘇淵金在化療過(guò)程中同時(shí)使用及化療后應(yīng)用硫普羅寧，收到了明顯效果。所有病例均為乳腺癌術(shù)后應(yīng)用CMF方案(環(huán)磷酰胺、甲氨碟蛉、氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用)化療患者，治療組26例，對(duì)照組20例。治療組在應(yīng)用CMF方案前7d開始口服硫普羅寧0.2g，3次／d，連用21 d；對(duì)照組在應(yīng)用CMF方案化療前7 d開始口服肌苷片0.2g，3次／d，連用21 d。結(jié)果顯示，治療組化療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)值無(wú)明顯變化(P>0.05)；對(duì)照組化療前后比較，化療后ALT值增高，差異有顯著性(P<0.01)?；熀髮?duì)照組ALT值明顯高于治療組，差異有顯著性(P<0.05)，說(shuō)明硫普羅寧能夠預(yù)防化療所致的肝損害，保護(hù)肝功能效果優(yōu)于肌苷。

田春桃等采用前瞻性對(duì)照研究方法，將169例患者分為兩組，預(yù)防組89例在化療同時(shí)予以硫普羅寧；對(duì)照組80例單純化療。結(jié)果顯示，硫普羅寧用于預(yù)防和治療惡性腫瘤患者化療藥物性肝損害有顯著療效。

3 在中毒搶救中的應(yīng)用

3.1 在急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒治療中的應(yīng)用

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒引起的肝臟損害在臨床上較多見。劉淑媛等將收治的急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后出現(xiàn)輕度肝損傷的患者40例隨機(jī)分為治療組(20例)和對(duì)照組(20例)。治療組患者除給予清除毒物處理及應(yīng)用特效解毒藥外，對(duì)I度肝損傷患者還靜滴硫普羅寧0.2 g，1次／d，連用6—8d；對(duì)照組治療前處理同治療組，但對(duì)I度肝損傷患者口服葡醛內(nèi)酯片0.2 g，3次／d，益肝靈片77 mg，3次／d，連用6～8 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)。對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致I度肝損傷患者加用硫普羅寧進(jìn)行保肝治療，治療組ALT值低于治療前且遠(yuǎn)低于對(duì)照組保肝治療后的AL7值，說(shuō)明硫普羅寧在急性有機(jī)磷中毒中的保肝作用強(qiáng)于常規(guī)保肝藥物，可較好地改善肝功能、加強(qiáng)肝臟解毒功能，使急性有機(jī)磷中毒患者早日康復(fù)，值得，臨床進(jìn)一步研究。

3.2 在慢性苯中毒治療中的應(yīng)用

慢性苯中毒在工業(yè)生產(chǎn)中較為常見，屬發(fā)病率較高的職業(yè)性中毒性疾病，但目前臨床治療苯中毒還沒(méi)有特效藥物。孫少秋等按職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)(CBZ 68—2002)選擇慢性苯中毒患者136例，隨機(jī)分為治療組68例，對(duì)照組68例，兩組在年齡、性別、病程等方面具有可比性(P>0.05)。治療組給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖溶液250 mL中靜滴，1次／d，連續(xù)15 d，后再改口服片劑0.1g／次，3次／d，連服15 d；對(duì)照組給予肌苷0.4g加入5％葡萄糖溶液250mL中靜滴，1次／d，連續(xù)15 d，后再改口服肌苷片劑0.2g／次，3次／d，連服15d。結(jié)果顯示，應(yīng)用硫普羅寧治療后，患者在輕、中、重度中毒各階段的白細(xì)胞數(shù)均比治療前有明顯提高，療效優(yōu)于對(duì)照組；神經(jīng)衰弱癥狀中乏力癥狀改善較對(duì)照組明顯。硫普羅寧使用方便、安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)。硫普羅寧有望作為治療慢性苯中毒的一種較理想的藥物。

3.3 在鉛吸收治療中的應(yīng)用

段志等將診斷為鉛吸收的患者100例隨機(jī)分為3組：A組單純口服硫普羅寧，計(jì)30例；B組使用依地酸鈣鈉，計(jì)38例；C組聯(lián)合使用依地酸鈣鈉與硫普羅寧，計(jì)32例。治療4wk后，通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，C組驅(qū)鉛療效最好，提示依地酸鈣鈉與硫普羅寧有協(xié)同作用。尤其對(duì)鉛中毒合并或兼有肝臟損害如重金屬中毒性肝炎、脂肪肝患者，選擇依地酸鈣鈉與硫普羅寧聯(lián)合用藥療效更佳。

3.4 在急性酒精中毒治療中的應(yīng)用

近年來(lái)，急性酒精中毒成為常見急癥之一。羅紹軍等將急性酒精中毒患者110例隨機(jī)分為兩組：治療組為硫普羅寧聯(lián)合納洛酮組，58例；對(duì)照組為單用納洛酮組，52例。結(jié)果顯示，硫普羅寧聯(lián)合納洛酮治療對(duì)急性酒精中毒患者有良好的療效，清醒時(shí)間和1 h清醒數(shù)均優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療(P<0.05)，并未見任何不良反應(yīng)，值得在急性酒精中毒的臨床救治中進(jìn)一步研究。

4 在其它疾病治療中的應(yīng)用

4.1 在急性胰腺炎肝損害中的應(yīng)用

急性胰腺炎(AP)常合并多臟器功能損害，其中肝損害較常見。胡海燕等將76例入選AP患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各38例，兩組患者均給予包括禁食、胃腸減壓、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水和電解質(zhì)平衡、抗炎、抑制胰液分泌等在內(nèi)的支持治療。治療組還給予硫普羅寧0.2g加入5％葡萄糖液250mL中靜滴，1次／d，聯(lián)合前列地爾20g加入5％葡萄糖液100 mL中靜滴，1次／d，直至血、尿淀粉酶和肝功能完全恢復(fù)正常。結(jié)果顯示，治療組肝功能恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，且治療組肝功能較對(duì)照組明顯改善。兩組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。硫普羅寧聯(lián)合前列地爾治療AP所致肝損害安全、有效。

4.2 在腎移植術(shù)后肝損害中的應(yīng)用

隨著腎移植手術(shù)的廣泛開展，腎移植術(shù)后肝損害的治療和預(yù)防成了不容忽視的問(wèn)題。另外，腎移植術(shù)后患者需長(zhǎng)期服用抗排斥藥物，出現(xiàn)排斥反應(yīng)時(shí)還需加大劑量使用，因此極易導(dǎo)致藥物性肝損害。王衛(wèi)衛(wèi)等將人選的60例患者隨機(jī)分為兩組，即聯(lián)合治療組38例和對(duì)照組22例。聯(lián)合治療組在常規(guī)抗病毒、護(hù)肝等基礎(chǔ)上采用硫普羅寧300mg加入5％葡萄糖液250mL中并聯(lián)合甘草酸二銨注射液靜滴，1次／d；對(duì)照組在采用與聯(lián)合治療組相同的常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用甘草酸二銨注射液靜滴，1次／d。兩組療程均為14 d，觀察療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組38例，顯效27例、有效8例，總有效率92.1％；對(duì)照組22例，顯效6例、有效9例，總有效率68.2％。兩組患者肝功能、臨床癥狀均明顯改善，兩組之間總有效率差異有顯著性(P<0.01)。

4.3 在藥物性肝損害治療中的應(yīng)用

肝臟是藥物在體內(nèi)代謝的主要器官，藥物造成的肝損傷在臨床十分常見。黃忠奎將收治的住院患者200例分為兩組，治療組108例(抗結(jié)核藥引起85例，雌激素類引起19例，抗精神病藥引起4例)，對(duì)照組92例(抗結(jié)核藥引起71例，雌激素類引起18例，抗精神病藥引起3例)。對(duì)照組給予曲匹布通片、葡醛內(nèi)酯片、強(qiáng)力寧片等治療；治療組在上述治療的基礎(chǔ)上加用硫普羅寧0.2g加入10％葡萄糖液250mL中靜滴，1次／d，療程4wk。結(jié)果顯示，治療組在改善肝功能方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。

5 結(jié)語(yǔ)

硫普羅寧能對(duì)抗各種肝損害，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜，改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)加快乙醇和乙醛的降解與排泄、阻止甘油三酯在肝內(nèi)的堆積和肝纖維細(xì)胞的增生有重要作用，是一個(gè)很有前途的臨床治療藥物。但臨床醫(yī)生在使用硫普羅寧時(shí)，要仔細(xì)閱讀說(shuō)明書，正確使用該藥，尤其是對(duì)于有過(guò)敏反應(yīng)可能的患者要嚴(yán)格掌握使用的適應(yīng)證。