抗感染藥新品與開(kāi)發(fā)

中圖分類(lèi)號(hào)：R978 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2010)09-0428-02

據(jù)全球工業(yè)分析公司預(yù)測(cè)，全球抗感染藥物(主要包括抗菌、抗病毒、抗真菌藥和疫苗)市場(chǎng)2015年將達(dá)1030億美元。推動(dòng)市場(chǎng)增長(zhǎng)的因素是陸續(xù)上市了治療嚴(yán)重耐藥性真菌感染新藥及潛在的抗病毒和HIV新藥，肝炎和流感等疾病也為新藥提供了市場(chǎng)發(fā)展的機(jī)會(huì)。默克公司的雷特格韋(raltegravir，商品名：Isentress)于2008年上市，2010年的銷(xiāo)售額可望達(dá)到10億美元?？笻₁N₁流感藥物將顯著提升2009／2010年疫苗生產(chǎn)廠(chǎng)商葛蘭素史克、賽諾菲－安萬(wàn)特、阿斯利康和CSL等公司的業(yè)績(jī)。羅氏／Gilead和葛蘭素史克等公司也顯著得益于奧塞米韋(商品名：Tamiflu，達(dá)菲)和扎那米韋(商品名：Relenza)的需求增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)這兩藥2010年的銷(xiāo)售額將是2008年的2倍。

2009年至今，全球批準(zhǔn)上市的抗感染新分子實(shí)體有4個(gè)：鹽酸貝西沙星(besifloxacin hydrochloride)、培拉米爾(neramivir)、特比培南(tebipenem)和鹽酸替拉凡星(telavancin hydrochloride)。

1 口服制課劑

日本明治制果公司的口服碳青霉烯類(lèi)抗生素特比培南口服制劑(商品名：Orapenem)已在日本獲準(zhǔn)上市，用于治療兒科患者的耳、鼻、喉和上呼吸道感染。

特比培南及其前藥特比培南酯(tebipenem pivoxil)的抗菌活性同亞胺培南，尤其對(duì)肺炎鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌有很強(qiáng)活性，抗青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)與耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)的MICgo分別為0.002與0.063ug/mL。

2 注射劑

2.1 培拉米爾靜脈注射劑

BioCryst制藥公司合作伙伴鹽野義制藥公司產(chǎn)品(商品名：Rapiacta)，已在日本獲準(zhǔn)上市，用于治療流感。

培拉米爾300 mg單劑靜脈給藥用于治療成人患者非并發(fā)性季節(jié)性流感，600 mg單劑和多劑靜脈給藥治療有高流感并發(fā)癥危險(xiǎn)的患者。培拉米爾有300 mg靜脈輸液袋和供配制靜脈滴注液用的150 mg/瓶?jī)煞N制劑規(guī)格。鹽野義公司也已完成了培拉米爾兒童用藥的臨床研究。

培拉米爾系一靜脈給藥的強(qiáng)效抗病毒藥，給藥后可在感染部位快速形成高血藥濃度。培拉米爾靜脈注射劑由BioCryst制藥公司開(kāi)發(fā)，可抑制流感在宿主體內(nèi)繁殖的關(guān)鍵酶神經(jīng)氨酸酶。實(shí)驗(yàn)室研究顯示，培拉米爾對(duì)包括大流行性H₁N₁流感病毒株在內(nèi)的多種流感菌株有活性。培拉米爾已對(duì)1 800多例并發(fā)性和非并發(fā)性流感患者進(jìn)行過(guò)臨床研究。

2.2 鹽酸替拉凡星注射用凍干粉針

Theravance和Astellas兩公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一日1次靜脈注射用脂糖肽類(lèi)抗生素(商品名：Vibativ)，用于治療下述革蘭陽(yáng)性菌造成的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(eSSSI)患者：包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)分離菌在內(nèi)的金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族(如咽峽炎鏈球菌和中間鏈球菌等)和糞腸球菌(僅對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的分離菌)。劑量規(guī)格：鹽酸替拉凡星250和750mg／瓶。

鹽酸替拉凡星具有雙重作用機(jī)制：通過(guò)干擾肽聚糖聚合和交聯(lián)來(lái)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成及結(jié)合于細(xì)菌膜來(lái)破壞其屏障功能。

鹽酸替拉凡星在治療cSSSI患者的臨床研究中顯示安全、有效。兩項(xiàng)大型多國(guó)、雙盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究對(duì)革蘭陽(yáng)性菌引起的cSSSI患者以鹽酸替拉凡星(10 mg／kg，一日1次靜脈注射)與萬(wàn)古霉素(每12小時(shí)靜脈注射1g)進(jìn)行對(duì)照研究?？偣?867例患者，其中719例為MRSA感染患者。本品達(dá)到了療效不低于萬(wàn)古霉素治療的標(biāo)準(zhǔn)。

3 吸入液

Gilead科學(xué)公司的氨曲南(aztreonam)吸入液(商品名：Cayston)，用于改善綠膿桿菌感染的囊性纖維化患者的呼吸癥狀。

本品是10余年來(lái)首個(gè)獲準(zhǔn)用于囊性纖維化患者抗綠膿桿菌治療的新吸人劑。氨曲南吸人液75mg一日3次，療程28 d，以Altera Nebulizer System吸人器(采用PARI制藥公司開(kāi)發(fā)的eFlow技術(shù)平臺(tái)制備的袖珍型特殊釋藥裝置，藉振動(dòng)使藥液通過(guò)含有數(shù)以千計(jì)小孔的膜后形成氣霧)給藥。Ahera Nebulizer System和eFlow技術(shù)均是有100年氣霧劑研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的PARI制藥公司專(zhuān)利。

4 滴眼液

博士倫公司的鹽酸貝西沙星滴眼液(商品名：Besivanee)，用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎。劑量規(guī)格：鹽酸貝西沙星6mg／mL。

鹽酸貝西沙星是首個(gè)和迄今唯一非全身性使用的眼用氟喹諾酮類(lèi)藥物，具有廣譜(包括最常造成細(xì)菌性結(jié)膜炎的菌株)的抗菌活性。

鹽酸貝西沙星系具有N₁－環(huán)丙基的8－氯氟喹諾酮藥物，通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)揮抗革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌作用。DNA旋轉(zhuǎn)酶是細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修補(bǔ)所需的關(guān)鍵酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是細(xì)菌分裂時(shí)染色體DNA分隔(partitioning)所需的關(guān)鍵酶。

鹽酸貝西沙星獲準(zhǔn)上市是基于其局部抗菌的有效性、安全性、患者耐受性、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)等一系列8項(xiàng)臨床研究的結(jié)果。在對(duì)近2 400例細(xì)菌性結(jié)膜炎患者的3個(gè)中心隨機(jī)、雙盲，臨床研究中評(píng)價(jià)了鹽酸貝西沙星的療效。結(jié)果顯示，鹽酸貝西沙星組的臨床療效和根除細(xì)菌的患者比例較安慰劑組大。

5 開(kāi)發(fā)后期的藥物

喹諾酮類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物受到通用名藥物的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，銷(xiāo)售額有所下降，但一些處于開(kāi)發(fā)后階段的抗MRSA新抗生素將有望使該市場(chǎng)邁出大步。這些藥物有埃拉普林(ielaprim)等，均已遞交了上市申請(qǐng)。

5.1 非達(dá)霉素(fidaxomicin)

Optimer公司開(kāi)發(fā)的新一類(lèi)口服窄譜大環(huán)抗生素中的第一個(gè)。本品抑制細(xì)菌RNA聚合酶，選擇性地根除致病性難辨梭狀芽孢桿菌，對(duì)腸道正常菌落破壞小。本品用于治療難辨梭狀芽孢桿菌引起的腹瀉，維持結(jié)腸正常的生理?xiàng)l件，降低難辦梭狀芽孢桿菌重復(fù)感染的可能性。

2009年，非達(dá)霉素與口服萬(wàn)古霉素對(duì)照治療難辦梭狀芽孢桿菌感染的北美Ⅲ期，臨床研究達(dá)到了臨床治療的主要終點(diǎn)，即非達(dá)霉素的療效不遜于萬(wàn)古霉素口服制劑(92.1％：89.8％)。此外，非達(dá)霉素還達(dá)到了復(fù)發(fā)率低的第二終點(diǎn)(13.3％：24.0％)。非達(dá)霉素的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度與萬(wàn)古霉素口服制劑相近，安全性也相似。

5.2 埃拉普林

Arpida公司開(kāi)發(fā)的靜脈注射用二氫葉酸還原酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與甲氧芐啶相似，用于治療包括MRSA在內(nèi)的細(xì)菌引起的cSSSI。

Ⅲ期臨床研究顯示，埃拉普林治療MRSA引起的cSSSI患者的療效可與利奈唑胺相媲美，而耐受性更優(yōu)。在體外，埃拉普林對(duì)MRSA、耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐一些常規(guī)抗生素的肺炎鏈球菌和革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性。埃拉普林已在美國(guó)和歐盟遞交上市申請(qǐng)。埃拉普林還在進(jìn)行口服給藥治療醫(yī)院傳染性肺炎的Ⅱ期臨床研究。

5.3 半酸拉尼米韋(laninamivir octarloate)

第一三共公司開(kāi)發(fā)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于治療與預(yù)防流感病毒A和流感病毒B感染，對(duì)耐奧塞米韋的流感病毒也有活性，已在日本申請(qǐng)上市。該藥為吸人劑，使用方便，治療時(shí)只要單次吸人即可。

辛酸拉尼米韋對(duì)耐奧塞米韋流感A(H₁N₁)感染患者緩解疾病的平均時(shí)間較奧塞米韋顯著縮短，40 mg組縮短為60.9 h，20 mg組為66.2 h。但辛酸拉尼米韋在抗流感A(H3N2)或流感B感染患者緩解疾病的時(shí)間上與奧塞米韋無(wú)顯著差異。辛酸拉尼米韋耐受性好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。

5.4 奧利萬(wàn)星(orltavancln)

本品為半合成靜脈注射用糖肽類(lèi)抗生素(商品名：Ramvocid)，化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素相似，用于治療包括耐甲氧西林在內(nèi)的革蘭陽(yáng)性菌引起的cSSSI。奧利萬(wàn)星的某些性質(zhì)與其它糖肽類(lèi)抗生素相似，體外對(duì)金黃色葡萄球菌、MRSA、腸球菌和鏈球菌等耐藥性和敏感性革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)力和快速的殺菌活性。

兩項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期試驗(yàn)研究了每日靜脈注射奧利萬(wàn)星治療革蘭陽(yáng)性菌引起的cSSSI的有效性，結(jié)果均顯示奧利萬(wàn)星治療天數(shù)較對(duì)照品(萬(wàn)古霉素)縮短。此外，在第二項(xiàng)較大的關(guān)鍵臨床研究中，奧利萬(wàn)星顯著改善了安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率較萬(wàn)古霉素／頭孢氨芐降低19.2％。

奧利萬(wàn)星原開(kāi)發(fā)者為禮來(lái)公司，2001年轉(zhuǎn)讓給InterMune公司，2005年年底又轉(zhuǎn)讓給Targanta治療公司。7arganta公司已向美國(guó)FDA遞交了本品的上市申請(qǐng)，但美國(guó)FDA要求補(bǔ)充臨床研究資料。