鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)
——2010 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)簡(jiǎn)介

李 媛 馬宏佳 葛春洋 楊民富

（南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 江蘇 南京 210097）

2010 年10 月6 日瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾頒獎(jiǎng)委員會(huì)把今年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家79 歲的理查德－赫克（Richard Heck）、日本科學(xué)家75 歲的根岸英一（Ei－ichi Negishi） 和日本科學(xué)家80 歲的鈴木章（Akira Suzuki），三位科學(xué)家因研發(fā)“有機(jī)合成中鈀催化的交叉偶聯(lián)”而獲得2010 年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 媒體戲稱(chēng)三位為“高齡三人組”，而獲獎(jiǎng)?wù)菍?duì)他們多年鍥而不舍的研究精神和研究成果的肯定。

理查德－赫克

根岸英一

鈴木章

一、三位科學(xué)家的生平事跡

理查德·赫克，美國(guó)科學(xué)家。1931 年出生于美國(guó)馬薩諸塞州。 1954 年在加州大學(xué)洛杉磯分校獲得博士學(xué)位，指導(dǎo)教授是化學(xué)家紹爾·溫施泰因。 之后，他前往瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院， 不久后又回到加州大學(xué)洛杉磯分校。 1957 年，他開(kāi)始在位于特拉華州威爾明頓的赫克力士公司工作。 其間，研究屢出成果，使得他在1971 年進(jìn)入特拉華大學(xué)的化學(xué)與生物化學(xué)系就職。 1972 年，發(fā)明“赫克反應(yīng)”。 赫克在特拉華大學(xué)一直工作到1989 年退休。 現(xiàn)仍為那里的化學(xué)與生物化學(xué)系名譽(yù)教授。 特拉華大學(xué)自2004 年起，將一個(gè)講師職位以赫克的名字命名。

根岸英一，日本公民。1935 年出生于中國(guó)長(zhǎng)春。1963年從美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)獲得博士學(xué)位。1966 年成為美國(guó)普渡大學(xué)的博士研究員， 指導(dǎo)教授為獲1979 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的赫伯特·布朗（Herbert Brown）。 1977 年，發(fā)明“根岸反應(yīng)”。 根岸現(xiàn)為美國(guó)普渡大學(xué)化學(xué)教授。 當(dāng)根岸教授在大教室照常講授他的課程 “有機(jī)化合物的性質(zhì)”時(shí)，校方向大家介紹“根岸教授今天獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)”，300 人的大教室滿(mǎn)是口哨、喝彩和掌聲。下課前有個(gè)學(xué)生問(wèn)：“周五的課還上嗎？ ”“拿諾貝爾獎(jiǎng)的人更要按時(shí)上課！ ”根岸的一句話(huà)，引來(lái)了滿(mǎn)堂的歡笑。

鈴木章，日本公民。1930 年出生于日本北海道。1959年在北海道大學(xué)獲得博士學(xué)位。 1963 年－1965 年，鈴木章在美國(guó)普渡大學(xué)赫伯特·布朗教授指導(dǎo)下完成博士后研究。1973 年起在北海道大學(xué)任教授。1979 年，發(fā)明“鈴木反應(yīng)”。 鈴木教授的論文數(shù)量不多，且大都以日文的形式發(fā)表在了日本的學(xué)術(shù)刊物上。 但是，他的研究非常嚴(yán)密，做出來(lái)的結(jié)果經(jīng)得起反復(fù)推敲。 為了證實(shí)自己的研究結(jié)果具有可重復(fù)性，鈴木教授不惜購(gòu)買(mǎi)全套的新實(shí)驗(yàn)設(shè)備，用外部的試劑來(lái)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，在完全證明“鈴木反應(yīng)”后，他才發(fā)表了論文。 1994 年鈴木退休。

2010 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)有些有趣的地方，如：三位獲獎(jiǎng)?wù)呔鶠?5 歲以上高齡； 三位獲獎(jiǎng)?wù)叻謩e獨(dú)自發(fā)明了一種“鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”，并均為以各自的名字命名，得到學(xué)界的認(rèn)可；這些反應(yīng)均發(fā)明于20 世紀(jì)70 年代。 實(shí)際上，直到1990 年，人們依然沒(méi)有找到具體使用“鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”的產(chǎn)業(yè)，但到了21 世紀(jì)“鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”忽然被發(fā)現(xiàn)在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上能得到大量的運(yùn)用。 世界數(shù)家大型制藥公司開(kāi)始使用這個(gè)反應(yīng)生產(chǎn)治療高血壓、腎臟病等方面的藥物。 日本醫(yī)藥公司用鈴木反應(yīng)生產(chǎn)的降壓藥，2009 年在日本國(guó)內(nèi)就有1400億日元（約120 億人民幣）的銷(xiāo)售額。 電子領(lǐng)域也開(kāi)始矚目“鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”，相關(guān)成果不斷被推出，手機(jī)等屏幕上使用的有機(jī)電子發(fā)光材料（OLED）便是其中的一種，因?yàn)槭褂昧蒜從痉磻?yīng)，屏幕變得更加清晰了。

另外，2010 年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的兩位得主根岸和鈴木“師出同門(mén)”，他們都曾在美國(guó)普渡大學(xué)赫伯特·布朗教授指導(dǎo)下作研究。 而布朗教授也是諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者，真可謂名師出高徒。

二、有機(jī)合成中的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)

合成藥物、塑料等化學(xué)品時(shí)，需要用小的有機(jī)分子組成大的、復(fù)雜的大分子，需要將碳原子連接在一起。 但碳原子很穩(wěn)定，碳原子之間不易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。 為了合成復(fù)雜的有機(jī)大分子，科學(xué)家要通過(guò)某些方法讓碳的化學(xué)性質(zhì)變活潑，更容易發(fā)生反應(yīng)，如利用格利亞試劑等。這類(lèi)方法能有效地制造出很多簡(jiǎn)單有機(jī)物，但當(dāng)化學(xué)家們?cè)噲D合成更為復(fù)雜的有機(jī)物時(shí)，往往有大量副產(chǎn)物產(chǎn)生，赫克、根岸和鈴木的研究成果“鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”解決了這一難題。 交叉偶聯(lián)，就是兩個(gè)不同的有機(jī)分子通過(guò)反應(yīng)連在了一起（英文中交叉偶聯(lián)為crosscoupling，同種分子偶聯(lián)為homo coupling）。 1969 年，理查德·赫克研究出了后來(lái)被稱(chēng)為“赫克反應(yīng)”的方法，利用烯烴在鈀催化作用下合成大分子。1977 年，根岸發(fā)明“根岸反應(yīng)”，用鋅原子將碳原子運(yùn)送到鈀原子上，用有機(jī)鋅試劑和鹵代芳香烴的偶聯(lián)來(lái)增長(zhǎng)碳鏈。 1979 年，鈴木用硼元素取代鋅，實(shí)現(xiàn)類(lèi)似的效果，并且毒性更低，適宜規(guī)?；a(chǎn)，這就是“鈴木反應(yīng)”。

赫克、 根岸和鈴木反應(yīng)的共同特點(diǎn)是用鈀作為反應(yīng)催化劑。 鈀把不同的碳原子吸引到自己身邊，使兩個(gè)碳原子之間的距離變得很近，容易相互結(jié)合——也就是“偶聯(lián)”，而鈀原子本身不參與結(jié)合。 這樣的反應(yīng)不需要把碳原子激活到很活躍的程度，副產(chǎn)物比較少，因而更加精確、高效。 正如諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)所說(shuō)，三人研究成果“鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”向化學(xué)家們提供了“精致工具”。 目前鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)已在全球的科研、醫(yī)藥生產(chǎn)和電子工業(yè)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

1．赫克（Heck）反應(yīng)

Heck 反應(yīng)是不飽和鹵代烴和烯烴在強(qiáng)堿和鈀催化下生成取代烯烴的反應(yīng)，是一類(lèi)形成與不飽和雙鍵相連的新C—C 鍵的重要反應(yīng)。 反應(yīng)物主要為鹵代芳烴（碘、溴）與含有α－吸電子基團(tuán)的烯烴，生成物為芳香代烯烴。所用的不飽和鹵化烴是一類(lèi)芳基化合物。 親電性不飽和碳（sp 或sp2雜化）與親核性碳、氮、氧、硫、硒原子經(jīng)過(guò)某些過(guò)渡金屬的催化可以直接成鍵。 該反應(yīng)的催化劑通常用Pd（0）， Pd（II）或含Pd 配合物，如氯化鈀、醋酸鈀、三苯基膦鈀等。 載體主要有三苯基膦等。 所用堿主要有三乙胺、碳酸鉀、醋酸鈉等。

Heck 反應(yīng)：

可更簡(jiǎn)單地表示為：

圖1 Heck 反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)中一般使用Pd（＋2）作為催化劑前體，在反應(yīng)中得到Pd（0）從而實(shí)現(xiàn)催化。具體的催化機(jī)理如圖1 所示，其主要反應(yīng)過(guò)程包括：1）鹵代烴與Pd（0）氧化加成，生成C－Pd 中間體RPdX；2）烯烴與Pd 配位，雙鍵被活化；3）C＝C 對(duì)C－Pd 鍵的順式共平面插入，形成一個(gè)新的C－Pd鍵及C－C 單鍵；4）中間體發(fā)生順式脫氫，即生成取代烯烴，并產(chǎn)生HPdX，后者被堿還原為Pd（0），從而推動(dòng)催化過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行。

2．根岸（Negishi）反應(yīng)

Negishi 反應(yīng)是指鹵代芳烴和有機(jī)鋅在Pd 的催化下進(jìn)行的反應(yīng)。 用有機(jī)鋅試劑和鹵代芳香烴的偶聯(lián)來(lái)增長(zhǎng)碳鏈。 反應(yīng)中具有催化活性的是零價(jià)的金屬M(fèi)，反應(yīng)整體上經(jīng)過(guò)了鹵代烴對(duì)金屬的氧化加成、金屬轉(zhuǎn)移與還原消除這三步。1）鹵代烴與Pd（0）氧化加成，生成RPdX；2）生成物與活化的有機(jī)鋅試劑發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移形成絡(luò)合物；3）最后發(fā)生還原消除反應(yīng)生成產(chǎn)物R－R＇。 鹵素X 可以是氯、溴、碘，也可以是其他基團(tuán)，比如三氯甲磺?；蛞阴Ｑ趸?，基團(tuán)R 可以是烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基，而X＇ 同樣可以是氯、溴、碘，R＇ 則可以是烯基、芳基、烯丙基或烷基，催化劑M 為鈀，配體L 可以為三苯基膦或雙（二苯基膦）丁烷。

Negishi 反應(yīng)（M＝ZnBr）：

可簡(jiǎn)單地表示為：

圖2 Negishi 反應(yīng)機(jī)理

此反應(yīng)有其特有的優(yōu)點(diǎn)：首先，反應(yīng)使用的鋅試劑有非常多的官能團(tuán)和衍生物可以選擇，甚至可以進(jìn)行原位合成，對(duì)于多種官能團(tuán)的兼容性也很好，適用于芳基鋅也適合于較長(zhǎng)鏈的一級(jí)烷基鋅。 另外，鹵代烴也可以是一級(jí)鹵代烷烴，較好的避免了β－H 消除反應(yīng)，并且反應(yīng)條件溫和，選擇性和產(chǎn)率都很好，有利于規(guī)?；a(chǎn)。

3．鈴木（Suzuki）反應(yīng)

Suzuki 反應(yīng)通常指的是鹵代烴和有機(jī)硼試劑進(jìn)行的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于合成聯(lián)苯類(lèi)化合物。Suzuki反應(yīng)的催化循環(huán)過(guò)程為：1）鹵代烴與Pd（0）氧化加成，生成Pd（Ⅱ）絡(luò)合物；2）生成物與堿反應(yīng)生成R［Pd］OH； 3）生成物與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移，生成Pd（Ⅱ）絡(luò)合物；4）最后進(jìn)行還原消除生成產(chǎn)物和Pd（0）。

Suzuki 反應(yīng)：

可簡(jiǎn)單地表示為：

圖3 Suzuki 反應(yīng)機(jī)理

Suzuki 反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)的耐受性非常好，反應(yīng)有選擇性，不同鹵素以及不同位置的相同鹵素進(jìn)行反應(yīng)的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘鎓鹽或芳基锍鹽和芳基硼酸也可以進(jìn)行反應(yīng)。 該反應(yīng)將硼酸衍生物作為親核試劑（一般是芳基硼酸）引入Pd 催化的聯(lián)芳香烴制備中，由芳基鋰或格氏試劑與烷基硼酸酯反應(yīng)制備。 相對(duì)于其他各種金屬有機(jī)試劑， 有機(jī)硼試劑有許多優(yōu)點(diǎn)：如，它可以和許多官能團(tuán)和諧相處；其副產(chǎn)物毒性低，且容易進(jìn)行分離；許多硼試劑易于合成，對(duì)熱、空氣、水等穩(wěn)定性好、容易操作等。

以上三種鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)均具有選擇性好、產(chǎn)率高、合成步驟短等優(yōu)點(diǎn)。 利用以上反應(yīng)，科學(xué)家能夠在更低的溫度下，使用更少的溶劑、更小的成本來(lái)制造復(fù)雜有機(jī)物，而且反應(yīng)產(chǎn)生的廢物更少，更加精準(zhǔn)和高效。

三、獲獎(jiǎng)成果的意義和應(yīng)用

如今，這三個(gè)反應(yīng)經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)，在化學(xué)界和工業(yè)界發(fā)揮了重要的作用，已應(yīng)用于許多物質(zhì)的合成研究和工業(yè)化生產(chǎn)。 例如Heck 反應(yīng)被用于合成抗癌藥物紫杉醇和抗炎癥藥物萘普生，鈴木反應(yīng)則幫助合成了有機(jī)分子中一個(gè)體格特別巨大的成員——水螅毒素。 科學(xué)家還嘗試用這些方法改造一種抗生素——萬(wàn)古霉素的分子，用來(lái)殺滅有超強(qiáng)抗藥性的細(xì)菌。 此外，利用這些方法合成的一些有機(jī)材料能夠發(fā)光， 可用于制造只有幾毫米厚、像塑料薄膜一樣的顯示器。 獲獎(jiǎng)成果不僅有學(xué)術(shù)價(jià)值，應(yīng)用范圍也很廣，已經(jīng)成為支撐現(xiàn)代工業(yè)文明的巨大力量。

雖然三人的研究對(duì)于復(fù)雜化合物合成至關(guān)重要，但研究的道路是永無(wú)止境的，其它的化學(xué)家已著手于如何改良優(yōu)化三人的研究。 例如今年諾貝爾物理獎(jiǎng)獲得者在2010 年的春天發(fā)現(xiàn)把鈀原子與石墨烯結(jié)合起來(lái)生成的固體材料可用于在水中進(jìn)行Suzuki 反應(yīng)。 所以如何更好地推廣及改良三位科學(xué)家的研究，使他們的成果在今后的研究中更好地造福人類(lèi)，激勵(lì)著我們廣大的科學(xué)工作者更加努力地鉆研，勇攀科學(xué)高峰。

［1］ 顏美， 馮秀娟. 負(fù)載鈀催化的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)研究進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2010，30（5）：623－632

［2］ 陳新兵，安忠維.鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)催化劑的研究進(jìn)展［J］.應(yīng)用化工，2000，29（3）：29

［3］ 王宗廷，張?jiān)粕剑鯐?shū)超，夏道宏.Heck 反應(yīng)最新研究進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2007，27（2） ：143～152

［4］ 李哲，傅堯，劉磊，郭慶祥. Ni 催化的碳（sp2）－碳和碳（sp2）－雜交叉偶聯(lián)反應(yīng)［J］.有機(jī)化學(xué)， 2005 ，25 （12） ：1508～1529

［5］ http：／ ／nobelprize.org／nobel＿prizes／chemistry／laureates／2010／info.html

［6］ http：／ ／tech.sina.com.cn／d／2010－10－15／11124750802.shtml