可循環(huán)的FeCl3·6H2O/乙醇催化體系催化mannich反應(yīng)

邵鴻斌，郭紅云

（浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310032）

可循環(huán)的FeCl3·6H2O/乙醇催化體系催化mannich反應(yīng)

邵鴻斌，郭紅云

（浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310032）

實(shí)驗(yàn)以FeCl3·6H2O為催化劑、乙醇為溶劑的綠色可循環(huán)催化體系，催化醛、胺和酮的一鍋法Mannich反應(yīng)。反應(yīng)在室溫條件下進(jìn)行，完成后，產(chǎn)物通過過濾、重結(jié)晶即可得到，產(chǎn)率高達(dá)85%。濾液可作為催化體系循環(huán)使用。與傳統(tǒng)的酸催化劑相比，F(xiàn)eCl3·6H2O相對(duì)穩(wěn)定，安全，毒性較低，廉價(jià)易得。FeCl3·6H2O／乙醇催化體系未經(jīng)進(jìn)一步處理可連續(xù)循環(huán)催化反應(yīng)四次，效率稍微降低，但是產(chǎn)率沒有明顯下降。

一鍋法；FeCl3·6H2O；乙醇；催化； Mannich 反應(yīng)；循環(huán)

Mannich及Mannich類型反應(yīng)是一種重要的構(gòu)建C－C鍵反應(yīng)，也是制備β－氨基酮的經(jīng)典反應(yīng)。Mannich堿及其衍生物是許多藥物和天然產(chǎn)物的重要中間體［1，2］，也廣泛應(yīng)用于炸藥、農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、涂料、緩蝕劑［3］（反應(yīng)式 1）等方面。

反應(yīng)式1 Mannich堿緩蝕劑的合成

因此，發(fā)明新的Mannich反應(yīng)催化劑在過去幾十年里引起了科學(xué)工作者的廣泛興趣［4］。目前有 Lewis酸［5，6］、Br?nsted 酸［7］、雜多酸［8］、tr?gers 堿［9］、 堿 性 離 子 液 體［10］、 酸 性 離 子 液 體［11］、 金 屬 鹽［12］、金屬［13］和有機(jī)催化劑［14］等已被開發(fā)。 同時(shí)，有些 則 需 要 超 聲 波［15］和 微 波 輻 射［16］輔 助 反 應(yīng) 的 進(jìn)行。在這些已經(jīng)發(fā)表的文章中，有的催化劑制備步驟復(fù)雜，價(jià)格昂貴，不能循環(huán)使用；有的毒性較強(qiáng)；有的操作過程繁多，不利于工業(yè)化等等。所以尋求低毒無毒的催化劑且操作過程簡(jiǎn)單安全的反應(yīng)是一種必然趨勢(shì)。

近年來，采用低毒低污染、綠色無污染的有機(jī)反應(yīng)減少或代替有害物質(zhì)的排放越來越受到人們的關(guān)注。例如：利用可循環(huán)的催化劑、無毒無揮發(fā)的溶劑等。Lewis酸六水三氯化鐵可以作為催化劑，也可作為弱氧化劑。它是一種價(jià)廉、易得的固體，腐蝕性和污染小，使用方便、安全的綠色催化劑［17］。 因此，我們嘗試用六水三氯化鐵催化Mannich反應(yīng)。所有產(chǎn)物經(jīng)紅外、核磁1H確認(rèn)。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

1.1.1 試劑

無水乙醇；苯甲醛；正丁醛；對(duì)甲基苯甲醛；對(duì)甲氧基苯甲醛；間溴苯甲醛；對(duì)氟苯甲醛；環(huán)己酮；對(duì)硝基苯乙酮；甲氧基苯乙酮；FeCl3·6H2O。它們均為分析純。

1.1.2 儀器

熔點(diǎn)儀 X－4（北京泰克儀器有限公司）；傅立葉變換紅外光譜儀Nicolet 6700（美國(guó)Thermo公司）；核磁共振波譜儀AVANCEⅢ（500M）（瑞士Bruker公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)操作

1.2.1 Mannich反應(yīng)

以模型反應(yīng)（苯甲醛、苯乙酮和苯胺）為例，在25 mL的圓底燒瓶中投入苯甲醛5.0 mmol、苯乙酮 5.0 mmol、苯胺 5.0 mmol、FeCl3·6H2O 0.5 mmol、乙醇3 mL，室溫下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后（TLC跟蹤）過濾，濾餅在乙醇中重結(jié)晶得產(chǎn)物，濾液回收待用（反應(yīng)式 2）。

反應(yīng)式 2 FeCl3·6H2O催化的Mannich反應(yīng)

1.2.2 催化劑重復(fù)使用

在 25 mL的圓底燒瓶中投入苯甲醛 5.0 mmol、苯乙酮 5.0 mmol、苯胺 5.0 mmol。 隨后將上一步的濾液倒入反應(yīng)瓶中。于室溫下攪拌。反應(yīng)結(jié)束后（TLC跟蹤）過濾，濾餅在乙醇中重結(jié)晶得產(chǎn)物，濾液回收待用。

產(chǎn)物數(shù)據(jù)

［1，3－Diphenyl－3－phenylamino－propan－1－one］ 4aIR νmax（KBr）： 3386 cm－1， 1671 cm－1，1599 cm－1.1H NMR （500 MHz， TMS， CDCl3）： δ 3.396（dd， J1＝2.5 Hz ， J2＝ 7.5Hz，1H）， 3.484 （dd， J1＝ 5.0Hz ， J2＝11.0 Hz，1H）， 4.154 （brs， 1H），4.990 （dd， J1＝5.5 Hz ， J2＝ 2.5Hz， 1H）， 6.549（dd，J1＝0.5 Hz ，J2＝ 7.5Hz， 2H） 6.641－6.674（m， 1H）， 7.066－7.097 （m，2H），7.212－7.249 （m，1H）， 7.300 －7.330 （m，2H）， 7.421 －7.455 （m，4H），7.535－7.569 （m，1H），7.892－7.915 （m，2H）

［1，3－Diphenyl－3－p－tolylamino－propan－1－one］ 4bIR νmax（KBr） 3403 cm－1， 1680 cm－1，1620 cm－1.1H NMR （500 MHz， TMS， CDCl3）： δ 2.170 （s， 3H）， 3.379 （dd， J1＝7.5 Hz ， J2＝10.5Hz， 1H）， 3.468 （dd， J1＝5.0 Hz ， J2＝11.0Hz， 1H）， 4.445 （brs，1H）， 4.953 （dd，J1＝5.5 Hz ， J2＝ 2.0Hz， 1H）， 6.467 （m， 2H）， 6.880（d， J ＝ 8.5 Hz， 2H）， 7.201－7.238 （m， 1H），7.290－7.321 （m， 2H）， 7.411－7.441 （m， 4H），7.525－7.559 （m， 1H）， 7.885 （t， 2H），

［1－Phenyl－3－phenylamino－3－p－tolylpropan－1－one］ 4cIR νmax（KBr） 3389 cm－1，1668 cm－1， 1603 cm－1.1H NMR （500 MHz， TMS，CDCl3）： δ 2.301（s， 3H）， 3.380－3.514 （m， 2H），4.528 （brs， 1H），4.960 （dd， J1＝7.5 Hz ， J2＝10.5Hz， 1H， ）， 6.522 （d， J ＝ 7.5 Hz， 2H），6.637－6.666 （m， 1H）， 7.063－7.095 （m， 2H），7.112 （d，J ＝ 8.0 Hz，2H），7.310 （d， J ＝ 8.0 Hz， 2H）， 7.418－7.449 （m， 2H）， 7.531－7.563（m，1H）.7.894－7.912（m， 2H）.

［3 －（4 －Methoxy －phenyl） －1 －phenyl－3 －phenylamino－propan－1－one］ 4dIR νmax（KBr）3377 cm－1， 1667 cm－1， 1603 cm－1.1H NMR （500 MHz， TMS，CDCl3）： δ 3.376－3.423 （dd，J1＝7.5 Hz ， J2＝ 9.0Hz，1H）， 3.459－3.502 （dd， J1＝5.5 Hz ， J2＝ 10.5Hz，1H）， 3.762 （s， 3H）， 4.501（brs， 1H）， 4.949 （dd， J1＝5.5 Hz ， J2＝ 1.5Hz，1H）， 6.550 （d， J ＝ 8.0 Hz， 2H）， 6.639 （t， J ＝7.5Hz，1H），6.830－6.860 （m， 2H）， 7.068－7.100（m， 2H）， 7.338－7.355 （m， 2H）， 7.420－7.451（m， 2H）， 7.533－7.565 （m， 1H）， 7.890－7.909（m，2H）

［3 －（3 －bromophenyl） －1 －phenyl －3 －（phenylamino）propan－1－one］ 4eIR νmax（KBr）3397 cm－1，1671 cm－1， 1600 cm－1.1H NMR （500 MHz， TMS， CDCl3）： 3.388 （dd， J1＝7.5 Hz ， J2＝10.5Hz Hz， 1H）， 3.453 （dd， J1＝5.0 Hz ， J2＝11.5Hz，1H），4.403 （brs，1H），4.940 （dd，J1＝5.0 Hz ， J2＝ 2.5Hz， 1H）， 6.530－6.553 （m， 2H），6.672－6.705 （m， 1H）， 7.083－7.115 （m， 2H），7.164 （t， J ＝ 8.0 Hz， 1H）， 7.348－7.386 （m，2H）， 7.436－7.467 （m， 2H）， 7.552 －7.600 （m，2H）， 7.893－7.916 （m， 2H）

［1 －（4 －methoxyphenyl）－3 －phenyl－3 －（phenylamino）propan－1－one］ 4fIR νmax（KBr）3382 cm－1，1659 cm－1，1600 cm－1.1H NMR （500 MHz， TMS， CDCl3）： 3.318 （dd， J1＝7.5 Hz ， J2＝8.0Hz， 1H）， 3.423 （dd， J1＝5.0 Hz ， J2＝11.0Hz，1H）， 3.848 （s， 3H）， 4.528 （brs， 1H）， 4.950（dd， J1＝5.0 Hz ， J2＝ 2.5Hz， 1H）， 6.540－6.557（m， 2H）， 6.632－6.661 （m， 1H）， 6.885－6.914（m， 2H）， 7.056 （dd， J1＝7.5 Hz ， J2＝ 1.0Hz，1H）， 7.206 －7.246 （m， 1H）， 7.295 （t， J ＝7.5Hz， 2H）， 7.425 （d， J ＝ 7.5Hz， 2H），7.869－7.898 （m， 2H）.

［1 －（4 －Nitro －phenyl） －3 －phenyl－3 －phenylamino－propan－1－one］ 4gIR νmax（KBr）3409 cm－1， 1690 cm－1， 1600 cm－1， 1518 cm－1.1H NMR （500 MHz，TMS，CDCl3）：δ 3.527 （t， J ＝6.0 Hz， 2H）， 5.029 （t， J ＝ 6.5 Hz， 1H）， 6.580（d， J ＝ 8.0 Hz， 2H）， 6.682 （t， J ＝ 6.5 Hz， 1H），7.092－7.124 （m， 2H）， 7.224－7.255 （m， 1H），7.303－7.333 （m， 2H）， 7.407－7.424 （m， 2H），7.986－8.012 （m， 2H）， 8.246－8.272 （m， 2H）.

［2－（phenyl－phenylamino－methyl）－cyclohexanone］ 6aIR νmax（KBr） 3382 cm－1（NH），3330 cm－1， 2938 cm－1， 2863 cm－1， 1701 cm－1，1602 cm－1.1H NMR （500 MHz，TMS， CDCl3）： δ 1.637－1.732 （m， 2H）， 1.803－1.940 （m， 4H），2.293－2.348 （m， 1H）， 2.399－2.450 （m， 1H），2.727－2.767 （m， 1H）， 4.612 （d， J ＝ 7.0 Hz，1H）， 4.812 （brs， 1H）， 6.521 （t， J ＝ 7.5 Hz，2H）， 6.602 （t， J ＝ 7.5 Hz， 1H）， 7.036－7.067（m， 2H）， 7.186 （t， J ＝ 7.5 Hz， 1H）， 7.275 （t， J＝ 7.5 Hz， 2H）， 7.335－7.371 （m， 2H）.

［2 －（（4 －fluorophenyl） （phenylamino）methyl）cyclohexanone］ 6bIR νmax（KBr） 3382 cm－1， 3375 cm－1， 2950 cm－1， 1691 cm－1， 1603 cm－1，1509 cm－1.1H NMR （500 MHz，TMS， CDCl3）： δ 1.637－1.821 （m， 2H）， 1.860－1.978 （m， 4H），2.297－2.354 （m， 1H）， 2.393－2.443 （m， 1H），2.715－2.755（m， 1H）， 4.596 （d， J ＝ 6.5Hz， 1H），4.743 （brs， 1H）， 6.506－6.532（m， 2H）， 6.626－6.665 （m， 1H）， 6.947－6.994 （m， 2H）， 7.045－7.088（m，2H），7.306－7.353 （m， 2H）

［（2 －（4 －Methoxyphenyl） －phenylamino －methyl）－cyclohexanone］ 6cIR νmax（KBr） 3382 cm－1，3325 cm－1， 2930 cm－1，1695 cm－1， 1605 cm－1.1H NMR （500 MHz， TMS， CDCl3）： δ 1.637－1.814 （m， 2H）， 1.863－1.988 （m， 4H）， 2.298－2.388 （m， 1H）， 2.340－2.445 （m， 1H）， 2.717－2.758 （m， 1H）， 3.848 （s， 3H）， 4.621 （d， J ＝6.5Hz， 1H）， 4.891 （brs， 1H）， 6.530 （t， J ＝ 7.5 Hz， 2H）， 6.611 （t， J ＝ 7.5 Hz， 1H），7.045－7.076 （ m， 2H）， 7.195 （t， J ＝ 7.5 Hz， 1H），7.285 （t，J ＝ 7.5 Hz， 2H），7.344－7.380 （m，2H）.

2 結(jié)果與討論

2.1 不同的催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)采用了常見的lewis酸對(duì)反應(yīng)進(jìn)行催化。所用的催化劑都能重復(fù)使用，催化活性差異較大，如表1所示。雖然ZnCl2的產(chǎn)率只有41%，但第二次產(chǎn)率較第一次產(chǎn)率低很多；其余反應(yīng)的重復(fù)產(chǎn)率和首次產(chǎn)率差不多。我們選擇了產(chǎn)率最高的FeCl3·6H2O 作為催化劑。

表1 不同的催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

2.2 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

以模型反應(yīng)為例，實(shí)驗(yàn)采用乙醇作溶劑。催化劑FeCl3·6H2O的用量從0 mol%到20 mol%。從表2中可以看出，沒有加催化劑的空白反應(yīng)經(jīng)過了10 h沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率隨著催化劑的增加而增大。當(dāng)用量在10 mol%時(shí)，產(chǎn)率已經(jīng)達(dá)到了85%，而當(dāng)繼續(xù)增加催化劑的用量時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率并沒有很大的提高，反應(yīng)效率有所提高。所以我們選擇10 mol%的用量。

表2 催化劑FeCl3·6H2O的用量對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)考察了不同的溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。首先，在無溶劑的情況下。常溫下固態(tài)的醛或酮使反應(yīng)體系很難被攪拌起來。原料混合不均勻，反應(yīng)不易進(jìn)行。在水、乙醇，氯仿和二氧六環(huán)中分別做了測(cè)試。具體結(jié)果如表3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以乙醇作溶劑的反應(yīng)產(chǎn)率最高，達(dá)到85%，其次是水，達(dá)到78%?？赡苁怯捎谠显谒械娜芙庑院懿?，當(dāng)反應(yīng)過程中一部分固體產(chǎn)物形成后，這些油狀液體原料粘附在產(chǎn)物固體表面，原料之間，原料和溶解在水中的催化劑之間的接觸不充分，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。反應(yīng)在氯仿和二氧六環(huán)中的產(chǎn)率均低于60%。在質(zhì)子型溶劑中反應(yīng)的產(chǎn)率明顯高于在非質(zhì)子型溶劑中的。與非質(zhì)子型溶劑相比，可能是由于在質(zhì)子型溶劑中原料苯乙酮比較易形成烯醇式中間體，因而使得產(chǎn)率較高。所以我們選擇了乙醇為溶劑。

表3 不同的溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

2.4 反應(yīng)的適用性

對(duì)不同的底物做了考察。正丁醛、苯胺和苯乙酮的反應(yīng)沒有得到分離產(chǎn)物，同樣是脂肪族的芐胺、苯甲醛和苯乙酮的反應(yīng)也沒有得到分離產(chǎn)物。芳香族的醛或胺優(yōu)于脂肪族的醛或胺。對(duì)于相同條件具有吸電子基團(tuán)的芳香醛優(yōu)于推電子基團(tuán)的芳香醛。脂肪族的環(huán)己酮和芳香酮的反應(yīng)產(chǎn)率并沒有太大的差別。與具有取代基芳香酮相比較，苯乙酮為底物的反應(yīng)，產(chǎn)率較高。具體結(jié)果如表4。

表4 催化劑FeCl3·6H2O對(duì)不同底物的Mannich反應(yīng)

2.5 催化體系重復(fù)使用性

我們對(duì)催化反應(yīng)體系 （FeCl3·6H2O／乙醇）進(jìn)行了模型反應(yīng)（苯甲醛、苯乙酮和苯胺）的重復(fù)實(shí)驗(yàn)。每一次重復(fù)，催化體系沒有進(jìn)一步的純化、干燥處理。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4次的循環(huán)反應(yīng)，產(chǎn)率沒有明顯降低。第二次的產(chǎn)率最高，達(dá)到89%，第三次和第四次的產(chǎn)率分別是84%和80%。但是第三次和第四次反應(yīng)時(shí)間有所增加，反應(yīng)效率逐步降低。

3 結(jié)論

本研究用FeCl3·6H2O作催化劑、乙醇作溶劑的可循環(huán)催化體系順利地進(jìn)行了Mannich反應(yīng)。這個(gè)體系對(duì)芳香醛和芳香胺的催化優(yōu)于脂肪醛和脂肪胺，具有吸電子基團(tuán)的芳香醛優(yōu)于推電子基團(tuán)的芳香醛。芳香酮和脂肪酮的差異不明顯。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，條件溫和，催化劑毒性低，催化體系FeCl3·6H2O／乙醇可以在沒有進(jìn)一步純化干燥處理的情況下循環(huán)四次反應(yīng)，反應(yīng)效率逐步降低，但是催化產(chǎn)率沒有明顯變化。

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2010－03－03