合用他汀類藥物不良反應的處方分析

程敏毓 陳國耘

(浙江醫(yī)院,浙江 杭州 310013)

他汀類藥物自問世20多年以來,經(jīng)大量的循證醫(yī)學檢驗,不但確立作為調脂治療的首選用藥,而且在冠心病防治方面有重要價值。但這類藥物可致明顯的肌肉損害。既往文獻中提及的他汀類相關肌病(statin-associated myopathy,SAM)包括服用他汀類藥物出現(xiàn)的肌病、肌痛、肌炎及橫紋肌溶解,現(xiàn)已普遍認同是指服用他汀類藥物后引起的任何肌肉損害。他汀類藥物引起SAM的發(fā)病機制尚未明確,但顯示出明顯的劑量依賴性。他汀類藥物與其他藥物合用對肝臟細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)的相互作用,可導致他汀類藥物的血藥濃度升高,從而引起SAM。辛伐他汀和阿托伐他汀均主要通過CYP3A4通路代謝,氟伐他汀主要通過CYP2C9通路代謝,瑞蘇伐他汀約10%通過CYP2C9通路,只有普伐他汀是唯一不通過CYP代謝的他汀類藥物。

作者觀察了門診處方中的辛伐他汀、阿托伐他汀與其他經(jīng)CYP3A4酶系統(tǒng)代謝的藥物的合并使用情況,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1～3月間本院門診患者所有的含阿托伐他汀和辛伐他汀的處方共1811張?；颊吣?87例,女824例,年齡34～92歲,平均(67.1±4.1)歲。其中臨床診斷為高脂血癥258例、冠心病446例,其余1107例均為高脂血癥或冠心病合并其他疾病(合并癥按例數(shù)由多到少分別為高血壓、胃炎或胃潰瘍、睡眠障礙、心律失常、糖尿病、腦動脈供血不足、老年性抑郁癥等)。

1.2 方法 記錄了這些處方的正文,處方正文中所有其他藥品按藥物通用名處理。統(tǒng)計阿托伐他汀和辛伐他汀各自的單用和合并用藥處方數(shù);以及這兩種藥物的合并用藥處方中含有CYP3A4底物或抑制劑的處方數(shù)。CYP3A4底物或抑制劑的確定以查閱中國醫(yī)院數(shù)字圖書館(1994-2009年)的相應文獻和說明書為準。

2 結 果

2.1 共收集的1811張含辛伐他汀和阿托伐他汀的處方中,單用處方數(shù)為:辛伐他汀49張,阿托伐他汀85張;合并用藥處方數(shù)為:辛伐他汀444張,阿托伐他汀1233張。在辛伐他汀的合并用藥處方中,含有CYP3A4底物的處方數(shù)占45.5%(202張),含有CYP3A4抑制劑的處方數(shù)占5.4%(24張);在阿托伐他汀的合并用藥處方中,含有CYP3A4底物的處方數(shù)占46.3%(571張),含有CYP3A4抑制劑的處方數(shù)占5.8%(72張)。

與這兩種他汀類藥物合用的CYP3A4底物和抑制劑的具體名稱與合用例次數(shù)見表1。

表1顯示,與阿托伐他汀或辛伐他汀合用的CYP3A4底物共17種,CYP3A4抑制劑共9種。在所統(tǒng)計的處方總數(shù)中,有近47%的處方同時存在一種或一種以上可與辛伐他汀或阿托伐汀產(chǎn)生代謝性相互作用的藥物。

表1 兩種他汀類藥物與具有相同代謝途徑的藥物合用情況

2.2 在所有含阿托伐他汀或辛伐他汀的處方中,有2張?zhí)幏酵瑫r并用了2種CYP3A4抑制劑,占處方總量的0.11%,例如:甲硝唑+諾氟沙星。同時并用一種CYP3A4抑制劑和一種及一種以上CYP3A4底物的處方有55張,占處方總量的3.0%,如地爾硫+硝苯地平,胺碘酮+氯氯地平,舍曲林+非洛地平+阿普唑侖。有114張?zhí)幏酵瑫r聯(lián)用2種及 2種以上 CYP3A4底物,占處方總量的6.3%,如多潘立酮+奧美拉唑+貝尼地平,非洛地平+瑞格列奈。

2.4 所有的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑均由CYP3A4通路代謝,在表1中共出現(xiàn)了8個這類藥物。其中非洛地平、氨氯地平、硝苯地平出現(xiàn)的頻率最高,占所有含阿托伐他汀和辛伐他汀處方總量的百分比分別為7.3%,18.6%,9.2%。

3 病例介紹

患者,男,75歲,高脂血癥,3年來一直服用阿托伐他汀(立普妥)40 mg,1次/d,進行降脂治療。2008年11月來院體檢的生化檢驗:總膽固醇(TC)4.25mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)2.54 mmol/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)29U/L,肌酸激酶(CK)117U/L。2009年3月因胃部不適就診于消化內科,診斷為幽門螺桿菌相關的胃潰瘍,接受三聯(lián)根除療法(阿莫西林 1g,2次/d,克拉霉素 0.5g,2次/d,埃索美拉唑 20mg,1次/d),療程1周。5天后,患者因出現(xiàn)無誘因的雙下肢乏力,走路不穩(wěn),來院就診。生化檢查:肌酸激酶(CK)7926U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)272U/L,乳酸脫氫酶(LDH)317U/L,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)56U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)174U/L。停用所有的藥物,并對癥處理。10天后CK才恢復正常,肌無力癥狀好轉。

4 討 論

目前認為單一應用常規(guī)劑量的他汀類藥物,安全性較好,SAM發(fā)生率通常低于0.04%,橫紋肌溶解癥發(fā)生率更低[1]。IMS健康處方數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示,使用他汀類藥物處方的 550萬患者中,有近19%的個體同時伴用一種可產(chǎn)生藥物相互作用的藥物[2]。本次調查結果高于文獻的數(shù)據(jù)。因此,了解他汀類藥物的代謝特性,合理選用同類藥品有助于避免不良事件的發(fā)生。

胺碘酮是CYP3A4的強大抑制劑,在胺碘酮的說明書中也明確指出與辛伐他汀合用會增加橫紋肌溶解的危險性。Roten等[3]報道1例冠狀動脈旁路術后同時服用辛伐他汀及胺碘酮,引起SAM,血清肌酸磷酸激酶(CK)升至4039IU/L。因此,服用胺碘酮時,如果必須應用他汀類藥物,可選擇普伐他汀。克拉霉素、伊曲康唑也已有明確報道能顯著影響辛伐他汀或阿托伐他汀的代謝,應改用其他無或很少相互作用的同類藥物,或者結合臨床暫時停用辛伐他汀和阿托伐他汀,因為目前尚沒有因短期停藥而對長期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報道。

辛伐他汀和阿托伐他汀與氨氯地平合用的頻率很高,Nishio等[4]報道合并使用氨氯地平5mg/d,4周能使高血壓合并高血脂患者中辛伐他汀(5mg/d)的血漿峰濃度增加43%,藥-時曲線下面積增加28%,而降脂療效并沒有顯著增加。如果他汀類藥物劑量低且在監(jiān)護下使用,則合用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是安全的。但是當這2種他汀藥物除了伍用這些二氫吡啶類鈣拮抗劑外,還同時伍用其它的CYP3A4抑制劑或底物,如氨氯地平+伊曲康唑,這樣誘發(fā)SAM的可能性就大幅增加了。

根據(jù)他汀類藥物的藥動學特性得知,他汀類藥物口服后能快速吸收,其吸收達峰時間均在4小時內;消除半衰期分別為:阿托伐他汀15～30小時,辛伐他汀2～3小時。因此,當存在必須的藥物合用時,建議分開錯時服用,而且盡量采用半衰期短的他汀類藥物,以減少兩藥在體內藥物高峰的重疊。

在心血管病的高危和極高危人群中,大部分接受了多種藥物聯(lián)合使用。值得提出的是,當他汀類藥物與其他合并用藥存在相互作用的情況下,如果同時還有以下特殊的臨床情況:老年、女性、肝或腎功能不全、糖尿病、甲狀腺功能減低、藥物性肌病史或肌病家庭史等,則發(fā)生SAM的危險性會進一步增高。因此,應盡量避免他汀類與已有文獻報道能抑制它們代謝的藥品合用。

[1] Cziraky M J,Willey V J,Mckenney J M,et al.Statin safety,an assessment using an administrative claims database.Am J Cardiol,2006,97(8A):61c

[2] Stang P,Morris L,Kemp pf L,et al.The coprescription of contraindicated drugs with statins:continuing potential for increased risk of adverse events.Am J Ther,2007,14(1):30

[3] Roten L,Schoenenberger R A,Krahenbuhl S,et al.Rhabdomyolysis in association with simvastatin and amiodarone.Ann Pharmacother,2004,38(6):978

[4] Nishio S,Watanabe H,Kosuge K,et al.Interactionbetween amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolem ia and hypertension.Hypertens Res,2005,28(3):223