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    TNF-α基因多態(tài)性與2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

    2010-11-28 01:53:46沈芳芳孟憲海汪瑋琳韓麗萍齊秀英
    天津醫(yī)藥 2010年2期
    關(guān)鍵詞:等位基因多態(tài)性基因型

    沈芳芳 謝 云 趙 霞 孟憲海 汪瑋琳 韓麗萍 齊秀英

    隨著對(duì)糖尿病研究的逐步深入,很多學(xué)者認(rèn)為糖尿病與認(rèn)知障礙之間有明顯的相關(guān)性,它是誘發(fā)Alzheimer病(Alzheimer’s disease,AD)的一個(gè)危險(xiǎn)因素[1]。因此,對(duì)糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的易感因素,尤其遺傳易感性研究對(duì)篩選出AD的高危人群及預(yù)防和延遲T2DM患者認(rèn)知減退具有重要意義。為探討TNF-α基因多態(tài)性與T2DM合并輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的關(guān)系,本研究分析TNF-α2等位基因在T2DM合并MCI發(fā)病中的作用,及T2DM合并MCI的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象 選擇2008年5月—2009年1月在天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院住院的198例2型糖尿病患者作為調(diào)查疾病史;癲;影響認(rèn)知功能測(cè)試的其他嚴(yán)重軀體疾病。

    1.2 方法

    1.2.1 采集資料 分別采集研究對(duì)象的性別、年齡、家族史、病程、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(P2BG)、糖化血紅蛋白(HBA1c)、糖尿病并發(fā)癥以及是否使用胰島素治療等項(xiàng)目,并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

    1.2.2 檢測(cè)TNF-α-308A/G基因多態(tài)性 應(yīng)用PCR-RFLP法進(jìn)行檢測(cè)。(1)模板DNA提取:抽取空腹肘正中靜脈血2~3 mL,EDTA抗凝,利用血液基因組DNA抽提試劑盒(大連TaKaRa公司)提取外周血白細(xì)胞DNA。(2)PCR擴(kuò)增:上游引物為 5′-AGG CAA TAG GTT TTG AGG GCC AT-3′,下游引物為 5′-TCC TCC CTG CTC CGA TTC CG-3′。PCR 條件為 94℃5 min預(yù)變性,35個(gè)循環(huán)(94℃1 min變性,59℃45 s退火,72℃6O s延伸),72℃5 min終末延伸;擴(kuò)增產(chǎn)物為107 bp。(3)PCR產(chǎn)物以限制性核酸內(nèi)切酶NcoⅠ在37℃酶切1 h,2.5%瓊脂糖凝膠電泳分離酶切片段,溴化乙錠染色,在紫外燈下觀察基因型結(jié)果。(4)序列分析:由天根生化科技(北京)有限公司進(jìn)行PCR產(chǎn)物的純化和測(cè)序。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有分析應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包完成。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示,組間的比較采用χ2檢驗(yàn)。等位基因頻率、基因型頻率的分析采用χ2檢驗(yàn)。T2DM合并MCI危險(xiǎn)因素的分析采用非條件Logistic回歸分析。對(duì)象。2型糖尿病的診斷根據(jù)1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn),運(yùn)用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)(CDT),對(duì)每位受檢者的認(rèn)知功能進(jìn)行綜合評(píng)定:MMSE包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力5個(gè)方面的檢查,滿分為30分;CDT采用國(guó)際上普遍采用4分法計(jì)分。依據(jù)《2006年中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)》:23分<MMSE<27分,CDT 0~2分的調(diào)查者診斷為MCI。調(diào)查對(duì)象中的40例MCI患者作為T2DM MCI組,從認(rèn)知功能正常組中隨機(jī)抽取80例患者作為T2DM非MCI組。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重低血糖以及糖尿病酮癥酸中毒等昏迷史;退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如帕金森病、Down綜合征等;在3個(gè)月內(nèi)有急性腦血管

    2 結(jié)果

    2.1 MCI組和非MCI組臨床及生化指標(biāo)比較 2型糖尿病患者M(jìn)CI組與非MCI組的年齡、病程、DM家族史、BMI、P2BG、HbA1c、DM 視網(wǎng)膜病變、DM 周圍神經(jīng)病變、高血壓比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或 P<0.01),性別、FBG、總膽固醇、DM 腎病、冠心病以及胰島素治療的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    2.2 TNF-α-308A/G基因多態(tài)性分析 TNF-α基因在-308位點(diǎn)為G時(shí)定義為TNF-α1,為A時(shí)定義為TNF-α2。TNF-α PCR產(chǎn)物經(jīng)限制性核酸內(nèi)切酶NcoⅠ酶切后,TNF-α-308AA基因型電泳可見(jiàn):107 bp 1條帶;TNF-α-308 GG基因型電泳可見(jiàn):87 bp和20 bp 2條帶;TNF-α-308 GA基因型電泳可見(jiàn):107 bp、87 bp和 20 bp 3條帶,見(jiàn)圖1。2組 TNF-α-308A/G基因型及等位基因的分布差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表2。

    表1 2型糖尿病患者M(jìn)CI組和非MCI組臨床及生化指標(biāo)比較 (±s或構(gòu)成比)

    表1 2型糖尿病患者M(jìn)CI組和非MCI組臨床及生化指標(biāo)比較 (±s或構(gòu)成比)

    *P<0.05,**P<0.01;表2 同

    組別MCI組非MCI組t或 χ2 n 40 80性別(男/女)15/25 36/44 0.61年齡(歲)68.70±7.21 61.09±6.70 5.72**病程(a)14.03±8.54 8.79±6.05 3.87**DM家族史(例)13 47 7.35**組別MCI組非MCI組t或 χ2 n 40 80 BMI(kg/m2)25.09±2.86 26.28±3.27 1.96*FBG(mmol/L)10.42±1.79 10.57±3.47 0.30 P2BG(mmol/L)15.33±2.19 13.47±3.72 3.31**HbA1c 0.095±0.022 0.085±0.022 2.41*組別 n MCI組非MCI組t或 χ2 40 80總膽固醇(mmol/L)5.81±1.35 5.34±1.38 1.78 DM腎病例(%)18(45)36(45)0.00 DM視網(wǎng)膜病變 例(%)26(65)32(40)6.67*DM周圍神經(jīng)病變 例(%)31(76)41(51)7.66**組別MCI組非MCI組t或 χ2 n 40 80高血壓例(%)31(76)42(52)7.00**冠心病例(%)24(60)59(74)2.36胰島素治療例(%)27(68)64(80)2.27

    圖1 TNF-α基因PCR產(chǎn)物限制性酶切電泳圖

    表2 TNF-α-308A/G基因多態(tài)性分布

    2.3 非條件Logistic回歸分析 將MCI組和非MCI組臨床及生化指標(biāo)中差別有統(tǒng)計(jì)意義的9項(xiàng)指標(biāo)和TNF-α基因型作為自變量,以T2DM是否合并MCI作為因變量,進(jìn)行非條件Logistic回歸。結(jié)果表明,TNF-α、糖尿病周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、年齡、餐后2 h血糖是T2DM合并MCI的危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表3。

    表3 非條件Logistic回歸分析

    3 討論

    目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的MCI指介于正常老化和癡呆之間的一種認(rèn)知缺損狀態(tài),主要表現(xiàn)在記憶減退與年齡的不相稱,但沒(méi)有達(dá)到AD的標(biāo)準(zhǔn)。Logroscino等[2]通過(guò)大人群前瞻性研究發(fā)現(xiàn),老年T2DM患者基線認(rèn)知功能測(cè)試的得分低于非糖尿病者,并且在2~6年的隨訪過(guò)程中其認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)性增加。

    糖尿病患者慢性高血糖及其慢性代謝異常可造成腦血管損害和神經(jīng)元變性。有研究表明,高血壓、糖尿病、高膽固醇和腦白質(zhì)變性及腦梗死與MCI有關(guān),提示血管危險(xiǎn)因素可能是MCI的重要原因[3]。Akisaki等[4]研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者的認(rèn)知功能障礙主要與糖尿病微血管并發(fā)癥有關(guān),與本文調(diào)查結(jié)果相似。本研究顯示MCI與糖尿病視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變有關(guān),后者均為糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥;未見(jiàn)糖尿病腎病在2組之間有差別,可能與例數(shù)較少有關(guān)。國(guó)外研究表明,高血糖時(shí)醛糖還原酶活性顯著增高,使葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇增加,可引起神經(jīng)細(xì)胞高滲和水腫[5]。此外,高血糖時(shí)tau蛋白和 β 淀粉樣蛋白(amyloid β protein,Aβ)發(fā)生非酶糖基化,形成糖基化終末產(chǎn)物(AGEs),后者通過(guò)受體途徑刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)或直接作用產(chǎn)生氧化損傷,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙甚至死亡。

    人TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)域-308位點(diǎn)存在G/A多態(tài)性并與TNF-α的表達(dá)水平有關(guān)。與TNF-α1等位基因比較,TNF-α2基因使TNF-α表達(dá)增加,TNF-α的濃度也增加[6]。在AD及MCI患者的大腦、腦脊液及外周血中發(fā)現(xiàn)TNF-α的升高。Culpan等[7]發(fā)現(xiàn)AD患者TNF-α2等位基因頻率異常增高,而且攜帶TNF-α2等位基因者發(fā)病年齡較早。目前大多學(xué)者認(rèn)為TNF-α基因多態(tài)性增加了AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。Bermejo等[9]研究表明AD腦內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng),活化的炎性細(xì)胞和大量炎性細(xì)胞因子(主要包括IL和TNF)通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路促使Aβ沉積以及老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成,造成神經(jīng)元的損傷和死亡。

    本研究結(jié)果顯示,TNF-α與DM合并MCI的遺傳易感性相關(guān),推斷TNF-α2等位基因是DM罹患MCI的危險(xiǎn)因素。但DM合并MCI的發(fā)生為多因素參與,且TNF-α基因多態(tài)性在不同人種、地區(qū)的差異及與其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。本研究例數(shù)有限,需進(jìn)一步深入研究。同時(shí),強(qiáng)調(diào)早期、有效地治療DM患者的血糖、并發(fā)癥等可能是防止MCI發(fā)生的有效措施,對(duì)預(yù)防癡呆可能起到一定的作用。

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