基于超導(dǎo)量子干涉儀和磁性納米粒子的腫瘤細胞早期檢測新途徑探究

徐桂芝 賈文艷 孫民貴 楊慶新

1(河北省電磁場與電器可靠性省部共建國家重點實驗室培育基地，河北工業(yè)大學(xué)電氣與自動化學(xué)院，天津 300130)

2(Department of Neurosurgery，University of Pittsburgh，Pittsburgh，PA 15260，USA)

3(天津工業(yè)大學(xué)電氣與自動化學(xué)院，天津 300160)

引言

癌癥極大地威脅著人類的健康和生命，它和心血管疾患已成為醫(yī)學(xué)上導(dǎo)致死亡的首要兩位疾病。有效、無損的癌癥早期檢測及治療方法的研究是近來研究熱點，其中最引人注目的是基于超導(dǎo)和納米技術(shù)的腫瘤早期檢測與功能成像新方法研究［1－2］。

磁性納米粒子有許多優(yōu)異的特點，在生物醫(yī)學(xué)中被廣泛應(yīng)用，為現(xiàn)在醫(yī)學(xué)的診斷和治療提供了新的途徑。首先，由于磁性納米粒子的尺度可以控制在幾個納米或幾十個納米的范圍，大小幾乎和一個細胞(10～100 μm)、一個病毒(20 ～450 nm)、一個蛋白(5～50 μm)以及一個基因(2 nm寬、10～100 nm長)相近甚至還要小，這樣就意味著這些磁性粒子可以和所感興趣的生物體“近距離”的接近。研究表明，磁性納米粒子可以通過外面包裹著其它的生物分子，與所感興趣的生物體結(jié)合并相互作用，從而提供了一種對生物細胞進行標記或選擇的手段。其次，由于磁性納米粒子具有磁性，遵循庫侖定律，可以通過外加磁場進行控制和處理，加之磁場自身具有可以穿透人體組織的能力，這樣就拓展了許多應(yīng)用范圍。例如，可以對磁性納米粒子或其所標記的生物體進行傳送或定位。通過這種方式，可以傳送一些抗癌藥物或具有放射性的粒子到體內(nèi)一些特定的腫瘤部位，進行疾病的治療。再者，由于納米磁性粒子對外加時變磁場的作用具有共振響應(yīng)的特點，可以將外加的能量傳遞到納米粒子上，通過加熱納米磁性粒子進行熱療，也可以通過磁性粒子傳送具有毒性的熱能到所指定的腫瘤上，或用磁性納米粒子作為放療或化療中的增強劑，因為它可以使組織的溫度適度提高，達到殺死惡性細胞的效果?？傊?，磁性納米粒子以其自身的特性，加之相關(guān)的技術(shù)為生物醫(yī)學(xué)中的疾病診斷和治療又提供了新的途徑。除此之外，磁性納米微粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景，包括生物分離、磁共振造影等［3－4］。

本研究旨在利用磁性納米微粒(如 Fe2O3、Fe3O4等)具有可以與被檢測目標(腫瘤細胞)結(jié)合的特點，通過高靈敏度的磁測量系統(tǒng)和相關(guān)的算法，實現(xiàn)對腫瘤細胞進行早期檢測、定位和治療，為腫瘤在細胞水平上的檢測提供一種新的途徑。該研究內(nèi)容涉及電工、材料、生物、醫(yī)學(xué)、信息等多學(xué)科高新技術(shù)的交叉研究領(lǐng)域，具有重大的學(xué)術(shù)價值和應(yīng)用前景。

1 材料和方法

采用四種納米磁性粒子，分別由德國柏林的Chemicell GmbH公司和美國加州的Miltenyi Biotech公司制造。樣品材料特性如表1所示。

為了檢測有磁性納米粒子標記的細胞，需要高精度的磁場測量器件。超導(dǎo)量子干涉儀(Superconducting Quantum Interference Device，SQUID)是一種建立在宏觀量子力學(xué)效應(yīng)基礎(chǔ)上的磁通電壓轉(zhuǎn)換器件，靈敏度達10－15T，是迄今為止磁傳感器家族中最靈敏的微弱磁場探測元件，被廣泛地應(yīng)用于物理研究、生物磁測量、地磁測量、無損探傷、長波通信、掃描SQUID顯微鏡及實驗室的弱磁測量等多個方面［5］。

表1 實驗用納米磁性粒子Tab.1 The nanoparticles used in the experiments

本研究利用匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的腦磁儀中的磁信號檢測系統(tǒng)，進行納米磁粒子的磁場測量。該儀器裝備有102個SQUID傳感器，每個傳感器又有兩個檢測磁場的梯度線圈和一個靜磁場線圈，共有306個檢測通道。圖1是兩個梯度磁場檢測線圈和磁場檢測線圈的示意圖，他們的測量靈敏度分別是3 fT/cm/和 3 fT/。由于地磁場信號比生物磁信號和本研究所采用的納米磁性粒子所產(chǎn)生的磁場信號大很多，所以實驗系統(tǒng)安裝在磁屏蔽室內(nèi)。而且測量過程中不能帶任何金屬、導(dǎo)電、導(dǎo)磁用品入室內(nèi)。本實驗中設(shè)計了測試用的“小風(fēng)車”，其帶動被測材料在測試腔中轉(zhuǎn)動，測試材料放在風(fēng)葉上，如圖2所示。該小風(fēng)車采用泡沫塑料制作，經(jīng)檢驗其自身不產(chǎn)生磁信號，對被測信號無干擾。

圖1 實驗用的磁檢測系統(tǒng)的兩個梯度磁場檢測線圈和磁場檢測線圈結(jié)構(gòu)及相應(yīng)的磁場分布示意圖(上行為磁場分布，下行為相應(yīng)的線圈結(jié)構(gòu))Fig.1 Two gradiometers detected respectively in the experiment system(the magnetic fields(top line).and the magnetometer structures(bottom line)

2 實驗結(jié)果

2.1 不同類型的納米磁性粒子的檢測

圖2 實驗相關(guān)照片。(a)測試用的小風(fēng)車;(b)測試現(xiàn)場的照片F(xiàn)ig.2 Pictures of experiments.(a)the windmill;(b)the windmill in test

圖3是從測試系統(tǒng)中的某個通道所檢測到的由4種不同磁性納米粒子樣品所產(chǎn)生的磁場信號。其中，左列是液體測量樣品的結(jié)果，右列是固體樣品測量結(jié)果。由圖可知，樣品1的材料無論是液體還是固體狀態(tài)都沒有明顯的磁信號產(chǎn)生。其他類型的材料固體狀態(tài)下的產(chǎn)生的磁信號都強于液體狀態(tài)。

圖3 不同類型的納米磁性粒子的磁信號。(a)固態(tài)樣品1;(b)液態(tài)樣品1;(c)固態(tài)樣品2;(d)液態(tài)樣品2;(e)固態(tài)樣品3;(f)液態(tài)樣品3;(g)固態(tài)樣品4;(h)液態(tài)樣品4Fig.3 The magnetic signals recorded at one channel from different samples.(a)dried sample 1;(b)original sample 1;(c)dried sample 2;(d)original 2;(e)dried sample 3;(f)original 3;(g)dried sample 4;(h)original sample 4

2.2 同一種納米磁性粒子的定量分析

圖4給出了同一個檢測傳感器上測量到的第3種樣品、不同重量的納米磁性粒子制成薄膜后的信號，其中包含納米粒子的質(zhì)量分別為0、0.9、2.025、5.625 mg。結(jié)果顯示隨著納米粒子的總量增加，所產(chǎn)生的磁信號也在增大。

圖4 同一種納米磁性粒子不同重量時所產(chǎn)生的磁信號。(a)0 mg(b)0.9 mg(c)2.025 mg(d)5.625 mgFig.4 Control and detected signals from films with different amount of nanoparticles.(a)0 mg(b)0.9 mg(c)2.025 mg(d)5.625 mg

2.3 動物實驗結(jié)果

將納米磁性粒子溶液(樣品4)通過靜脈注入到小白鼠體內(nèi)，兩個小時之后提取不同器官組織，并進行磁信號測試，結(jié)果如圖5所示。圖中(a)～(e)分別是肝臟、脾、淋巴結(jié)、肺和尾巴離體組織上所測試到的磁信號，結(jié)果表明肝臟中的信號最強。

圖5 動物實驗結(jié)果。(a)肝臟;(b)脾;(c)淋巴結(jié);(d)肺;(e)尾巴Fig.5 The results of experiment with the animal.(a)liver;(b)spleen;(c)lymph node;(d)lung;(e)tail

需要說明的是，上述各種實驗所測試到的信號，其信號周期取決于測試所用的小風(fēng)車的轉(zhuǎn)動速度，而形狀與被測樣品所在位置與所檢測的線圈相對距離有關(guān)，距離越近，信號就越強。但在同一種對比實驗中，相對位置是固定的，這樣對測試結(jié)果的對比分析才有意義。實驗結(jié)果表明，可以利用高靈敏度磁檢測系統(tǒng)對用于與腫瘤細胞結(jié)合的納米磁性粒子進行檢測。

3 仿真分析

為了進一步檢驗實驗結(jié)果，對所研究的納米粒子產(chǎn)生的磁場進行了仿真分析。把納米粒子產(chǎn)生的磁場源等效為一個磁偶極子，其所產(chǎn)生的磁場可由下式計算［6］:

式中，B是磁感應(yīng)強度，r是由納米粒子所在位置到測試點的距離矢量，r是 r的模值，m為偶極距，μ0是真空磁導(dǎo)率。利用式(1)可計算出任何位置磁場的大小。

圖6是仿真計算和測試結(jié)果的對比分析，其中左列是從同一個位置的傳感器的3個不同線圈的實際測試結(jié)果，右列是相應(yīng)的仿真計算結(jié)果。結(jié)果顯示，測試結(jié)果和計算仿真結(jié)果基本一致，表明該測試結(jié)果基本可靠，仿真分析方法正確。

4 結(jié)論與討論

本研究利用匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的306導(dǎo)腦磁信號檢測系統(tǒng)，對不同納米磁性粒子的磁性能進行分析和檢測，并進行了模擬仿真分析。研究結(jié)果表明，可以利用高靈敏度磁檢測系統(tǒng)，實現(xiàn)對基于腫瘤細胞結(jié)合的納米磁性粒子進行檢測。該研究為開發(fā)基于SQUID和磁性納米粒子的腫瘤細胞早期檢測系統(tǒng)，已提供了理論和技術(shù)依據(jù)。

需要說明的是本研究是借助于已有的腦磁場檢測系統(tǒng)，進行了基于SQUID和磁性納米粒子的腫瘤細胞早期檢測的可行性研究，目的是為開發(fā)臨床專用的基于SQUID和磁性納米粒子的腫瘤細胞早期檢測系統(tǒng)提供理論和技術(shù)參考。在實際應(yīng)用中，由于腦磁檢測系統(tǒng)非常昂貴且需要屏蔽室，使得檢測比較復(fù)雜，費用也非常高，而且只適用于頭部的檢測，直接應(yīng)用該設(shè)備進行該方面的檢測是不適易的。因此，如何設(shè)計基于磁性納米粒子標記腫瘤細胞的超高靈敏度的磁場檢測系統(tǒng)成為未來該技術(shù)應(yīng)用到臨床腫瘤細胞檢測的關(guān)鍵問題。

圖6 仿真計算和實際測試結(jié)果對比分析。(a)、(c)、(e)分別為不同類型兩個梯度線圈和一個磁場線圈上實際測試到的磁感應(yīng)強度;(b)、(d)和(f)分別為相應(yīng)的仿真機算結(jié)果Fig.6 Comparison of simulated signal with recorded signal at one sensor in experiment.(a)，(c)，(e)are recorded signals from different kinds of two gradiometers and one magnetometer，respectively;(b)，(d)，(f)are corresponding simulation signals

進一步的研究工作主要有:磁信號檢測系統(tǒng)設(shè)計，包括外加控制磁場、高精度的磁傳感器設(shè)計;信號的采集、處理及控制系統(tǒng);信號分析與處理的方法及成像算法研究;對不同磁性納米材料及表面覆蓋不同活性劑的納米磁性粒子的進一步實驗研究;在此基礎(chǔ)上進行動物實驗研究，對系統(tǒng)的可行性進行分析以及臨床應(yīng)用中相關(guān)的技術(shù)問題。該研究內(nèi)容涉及電工、材料、生物、醫(yī)學(xué)、信息等多學(xué)科高新技術(shù)的交叉研究領(lǐng)域，具有重大的學(xué)術(shù)價值和應(yīng)用前景，需要多學(xué)科領(lǐng)域的學(xué)者共同合作，進行不斷的探索。

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