移動式微波全身加熱的理論模型與溫度預示

賈得巍 劉 靜，2*

1(清華大學醫(yī)學院生物醫(yī)學工程系，北京 100084)

2(中國科學院理化技術研究所，北京 100190)

引言

全身熱療是通過全身均勻溫和升溫的發(fā)熱作用來摧毀腫瘤細胞，繼而控制癌細胞轉移的治療方法［1］。歐美國家自上世紀80年代開始進行全身熱療設備的研制，及腫瘤全身熱療的臨床應用，經(jīng)過20多年研究和發(fā)展，逐步建立了初步的全身熱療理論基礎［2－3］。2000年美國 FDA 批準了全身熱療(WBH)用于惡性腫瘤的臨床治療。與局部高溫的腫瘤熱消融形成對比，全身熱療摧毀腫瘤的方式多為生化性［4］或免疫性［5－7］，而非直接消融。因此，建立嚴格的全身熱療標準顯得極為重要。目前公認的治療標準為全麻狀態(tài)下體核溫度(食道下段)達到41.8℃并恒溫維持60 min。

然而當前能實施全身熱療的方法并不多，主要包括致熱源注射、機體表面直接接觸傳熱、紅外線輻射式加熱及體外循環(huán)等方法。它們在風險或效果上均存在一定不足，而且無法對治療溫度嚴格控制，使得全身熱療的應用受到了一定制約。這就要求全身熱療在實施前，應該對溫度進行預測，進而對可達到的效果加以評估，并在此基礎上，對熱療過程中可預知的風險采取相應保護措施。另一方面，則應改進全身熱療的方式，使患者在開放空間接受盡可能短時間的熱療。為此，本研究針對移動加熱的微波全身熱療過程［8］進行了評估，進一步結合已驗證的人體溫度模型對微波電磁場作用下人體的溫度響應提出了預測方法，并基于前人采集的數(shù)據(jù)進行分析，提出一種對移動微波進行全身熱療評估和驗證的方法。

1 移動熱源式全身熱療原理及理論建模

1.1 微波的組織熱吸收原理

微波熱療機的熱療實驗裝置如圖1(a)所示，通過頂置微波聚束發(fā)射大劑量球面微波，再經(jīng)聚束裝置，形成高功率遠場微波束，可由局部治療轉為全身治療，其工作頻率為915 MHz，標稱有效透熱深度為10 cm。在915 MHz的微波頻段，微波對電介質的加熱主要通過介質內的離子如各種鹽類的自由電荷極化振動［9］，引起機體熱吸收和升溫，從而影響到身體其他器官的正常工作，如圖1(b)所示。值得注意的是，工作頻率為915 MHz的熱療機的加熱機制與高頻工作的家用微波爐不同，并非基于水分子共振，而是介質中自由電荷極化。

圖1 移動式微波全身熱療裝置和模型。(a)熱療機熱療實施裝置;(b)915 MHz微波熱療體內產熱機制;(c)48房室人體熱學模型-微波作用Fig.1 Equipment and theoretical model for moveable microwave whole body hyperthermia.(a)Schematic of moveable microwave whole body hyperthermia apparatus;(b)Human body heat absorption mechanism for 915 MHz microwave;(c)48 compartments human thermal model and the interaction with microwave

1.2 微波功率發(fā)射及傳播遠場

在熱療過程中會實時顯示微波發(fā)射的功率，將此功率轉化為空間微波場內人體實際吸收的功率以計算人體熱響應，如圖1(c)的作用模型所示。根據(jù)微波熱療機的設計原理和功率控制技術［10－12］可知，微波熱療機產生微波震蕩的關鍵元件在于磁控管，其原理為:陰極發(fā)射的有利電子在高電壓下漂移，在與微波場作同步運動的過程中減速從而將自身的直流位能交給微波，并由陽極收集，如圖2(a)所示。因此，微波機的工作功率為

式中，η為轉換效率，Va是加在磁控管陰極和陽極之間的電壓，Ia是磁控管內由陰極到達陽極的電子流形成的陽極電流。熱療機運行通過調節(jié) Ia進行發(fā)射系統(tǒng)內部的PID在線控制，若要能對熱療患者的溫度場進行估計，必須建立從發(fā)射功率到溫度吸收和溫度分布響應之間的作用機制。文獻［13］通過電磁波透射和發(fā)射的手法曾對微波和人體的熱穿透作過一定探討，研究了微波在人體電磁阻抗中傳播的衰減深度，提出了微波能量向人體熱能轉化依賴于微波能量空間傳播特性這一結論，但沒有進一步對人體的溫度響應做出研究。實際上，對于頻率為915 MHz的微波，其波長為32.75 cm，與人身體尺度相當，在這一特征尺度內，電磁波的傳播特征占據(jù)了主導地位［14］，為了得到真實的溫度分布，必須求解耦合電磁場。

圖2 微波振蕩在磁控管內的建立及發(fā)射后遠場的形成① 圖片得到Encyclopedia Britannica的非商業(yè)使用授權。(a)磁控管內微波震蕩建立過程;(b)微波遠場傳播波形Fig.2 Establishment of microwave propagation in magnetron and far field formation.(a)microwave establishment insidethemagnetron;(b)farfield propagation of microwave

熱療機輻射器治療頭與皮膚間需要保持30 cm左右的距離，電磁波由球面波隨著曲率的減小，變?yōu)槠矫娌?，如圖2(b)所示，形成微波遠場。遠場(Fraunhoffer區(qū)域)電磁場能量伴隨著電磁波向前傳播的過程中，電場和磁場的方向與傳播方向垂直，強度反比于發(fā)射距離。根據(jù)Thumb定律，微波遠場指與微波源相距大于2d2/λ的微波輻射，式中的 d為輻射發(fā)射頭的特征尺度。對于微波全身熱療，此臨界尺度為0.0067 m，遠小于熱療操作中發(fā)射探頭距離，說明熱療過程中患者處于持續(xù)的微波遠場輻射中。遠場微波場的傳播能量可由坡印亭矢量(Poynting vector)計算得出，單位為單位W/m2，其表達式為

遠場中微波能量密度反比于發(fā)射距離的平方，可由此計算出位于微波遠場的人體上表面能流密度

從空氣到人體，兩種介質之間存在強烈的反射，可以通過反射因數(shù)來刻畫反射的微波功率。透射因數(shù)取決于反射截面兩邊的材料，其值等于反射微波強度與界面上表面入射微波強度的比值。由于微波垂直入射，反射因數(shù)可寫作［15］

式中，ε0是自由空間的介電常數(shù)又稱介電損失因數(shù)，表征了電磁波在電介質中的電磁能損失(lossiness of dialectic)，即電介質吸收微波的能力。式中的 εr=又稱為相對介電常數(shù)。

反射后剩余的微波能量透射進入人體，為體內微波傳輸?shù)某跏贾?/p>

由式(3)和式(6)可以估計出進入人體后的初始場強。

1.3 微波傳播理論

進入人體后的電磁波，可從基本電磁方程出發(fā)求解。在人體這一電介質空間電磁場中，Maxwell基本方程組簡化為Helmholtz方程［16］

由于微波為正弦波，根據(jù)方程解的理論，對遠場平面波，電磁場的完全形式可寫作

式中，pd(z)是穿透深度(penetration depth)，穿透深度通常可看作常數(shù)pd計算［17］

電磁場中的熱量吸收通過比吸收率SAR(specific absorption rate)刻畫，表示單位質量體積吸收并轉化電磁能到熱能的量值。對于穩(wěn)態(tài)正弦電磁場SAR可寫作

式中，Erms是電場強度有效值，由于正弦微波平方根值和最大值之間存在換算關系，因此必須嚴格區(qū)分兩值的使用，采用平方根值可以避免計算周期平均ejωt，從而簡化計算微波傳播的時間特性，文中未經(jīng)說明使用的電場強度均為有效值。由微波源移動產生的時間特性在此SAR基礎上做隨移動周期的線性而遞減。本研究分析中所采用的組織電磁學參數(shù)見表1。

表1 人體組織電磁學參數(shù)Tab.1 Electromagnetic parameters of human tissue

對于移動式的微波熱源，微波照射到的地方將發(fā)生熱吸收，基于SAR求出體積分后可以計算人體內某一組織的總吸收

2 基于多房室異質參數(shù)的全身溫度響應模型

為了描述全身熱療過程中，患者在接收微波熱輻射后，身體各部分的溫度響應規(guī)律，可采用房室模型的集總參數(shù)表示全身熱量、代謝和溫度調控的平衡?；跓崃亢湍芰科胶猓狙芯糠渴夷Ｐ蛯⑷矸譃?2個區(qū)段，每個區(qū)段4層分別代表4種不同組織的熱物性和生理參數(shù)，由外到內分別為體表、脂肪、肌肉和體核，如圖1(c)所示。因此，人體的總體熱行為可以通過這48個組織房室外加一個血液房室描述。48個組織房室之間的熱平衡由下式表示

式中，ρ、c、V和 Ti分別表示第 i個房室組織的密度、比熱、體積、溫度;右邊幾項分別表示局部組織與灌注血液、相鄰組織層間的熱交換、代謝產熱、呼吸散熱、體表散熱;熱療過程中經(jīng)由微波探頭導入體內相應房室的熱量。前六項的相關計算及參數(shù)參見文獻［20－21］，此處不再重復。血液房室的熱量平衡由其與全身各區(qū)段熱交換的總和計算

熱療狀態(tài)下人體除了被動維持能量平衡外，還存在體溫調節(jié)系統(tǒng)的控制作用，通過中樞感溫系統(tǒng)直接對人體的新陳代謝，血流量和汗液蒸發(fā)做出調整，從而將體溫維持在一定的范圍。人體溫度控制系統(tǒng)中，調控的偏差信號ei定義為每一個房室當前溫度相對于在基礎狀態(tài)下的調定溫度的偏差，人體表面蒸發(fā)率、血液灌注率 ω′、代謝產熱會隨著偏差信號改變，見表2，詳細推導可參考文獻［20］。

表2 人體溫度主動調節(jié)控制系統(tǒng)模型Tab.2 The active control model of human temperature regulation system

3 結果與討論

3.1 熱療效果計算結果與升溫特性評估

用作與計算結果對比分析的3例患者數(shù)據(jù)均來源于文獻［8］，系于2004年4月至2004年5月間在北京大學第一醫(yī)院腫瘤中心參加全身熱療治療的存檔病例。其中，女2例(分別為43歲和60歲，患有肺癌并已發(fā)生轉移)，男1例(67歲，肺癌)。3例患者中，第3例男性患者首次參加熱療，熱劑量適中，沒有熱耐受性，體型與計算模型相當，此處選為主要分析對象。

如圖1(b)的計算模型所示，幾何參數(shù)參見文獻［20］。熱療過程中微波的發(fā)射平均功率為622.9 W，據(jù)此得出患者體表能流密度后，可由空間微波的連續(xù)性邊界條件計算透射場場強。該電磁場在體內發(fā)生熱吸收，相應組織的吸收可由微波傳播控制方程求解式以及空間吸收的表達式(12)計算。熱療過程中微波探頭以8 mm/s的速度來回在胸腹部長度為32.84 cm的區(qū)域內移動，根據(jù)遠場特性忽略導入非胸腹部房室的熱量，胸腹部各房室能量在一個周期移動內線性增減。熱療過程中采取冰敷進行腦保護作為向頭部皮膚層注入10W冷量的外熱源。將得到的所有空間熱量作為外部產熱代入每一房室的熱量方程，49個房室的熱平衡方程(包括48個房室和1個血液房室)聯(lián)立求解，可以得到各個房室的初始溫度值，求解結果即為設定點的溫度。對于加熱過程中的瞬態(tài)模型采用前向差分離散控制方程，總加熱時間為9000 s，時間步長設為10 s。

圖3顯示了該男性患者的理論和實際溫度響應。熱療中的實際測溫點位于直腸末端［8］，屬于腹腔體核層，因此升溫情況應該與該層相當。測試時為防止背景噪聲干擾和異常在直腸末端放置兩個獨立測溫探針，兩測溫點之間的溫度基本相同;整個升溫過程實測溫度沿理論曲線上升的過程略有波動，尤其是在加熱初期波動較明顯。

圖3 男性病例的直腸實測溫度和腹腔體核及肌肉層預測溫度Fig.3 Rectum temperature and abdomen core and muscle temperatures of the male patient

將3例患者的兩個測溫點的溫度序列將時間平均后，再將三位患者的溫度在每一時間點做統(tǒng)計分析，可以得到基于此三例患者的平均升溫情況和偏差，如圖4所示。綜合評價與男性患者單一案例的評估相似，理論曲線和實測數(shù)據(jù)基本吻合，每位患者的升溫初期都會有較大的體溫波動。雖然理論模型對實際溫度的預測性較強，還是可以發(fā)現(xiàn)整條理論曲線除30～60 min的部分數(shù)據(jù)點之外，無論是起點還是終點都位于實測曲線之下。這一點主要是因為人體個體差異性嚴重，理論模型中用到的人體電磁特性、幾何尺寸和熱學參數(shù)難以準確調整。其中，計算中所采用的幾何參數(shù)尺寸偏大，三例患者中，最后一位為男性患者，與計算模型的幾何參數(shù)基本相當，因此理論和實測最高溫分別為40.7℃和40.8℃，升溫幅度也基本相同，由38.1℃和38.0℃的初始溫度開始變化，誤差在0.01℃的量級。而對于前兩位女性患者，由于其實際體積和重量均小于計算模型，獲取熱量后分布耗散也少，相同熱量可以上升到更高的實際溫度，因此出現(xiàn)了較大差異。熱療結束時，兩位女性患者的實際體溫分別可以達到41.5℃和41.1℃。

圖4 3例患者溫度響應統(tǒng)計分析與理論預測對比Fig.4 Temperature comparison between the experimentalresults of3 patients and theoretical analysis

由此可以知道，如果在采用理論模型預測前，針對每一例患者幾何尺寸、電磁特性和熱學參數(shù)加以調整，可以大幅提高模型預測的準確性。對于復雜的有限元模型，采集幾何參數(shù)需要通過螺旋CT得到，為患者增加了時間和經(jīng)濟成本，而房室模型作為集總參數(shù)模型，在人體全尺寸的溫度分布方面不需要局部幾何細節(jié)，可以在很大程度上簡化獲取幾何參數(shù)的步驟和成本。電磁特性的獲取可以通過關鍵點電阻抗分析得到，一般來說這種方法是有損的，但另一方面，配合在臨床中采集到的大量樣本制作成數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，對病例進行幾何掃描和簡單的參數(shù)分析后進行智能數(shù)據(jù)匹配，有可能從模型內部增加其魯棒性，從而減少病人痛苦。

另一個給預測帶來困難的原因是微波發(fā)射系統(tǒng)一直在伺服控制系統(tǒng)的調定下工作，微波實際發(fā)射功率不穩(wěn)定，如圖3所示。在前兩例女性患者的熱療過程中，甚至有患者機體在108～124 min時出現(xiàn)41.6℃高溫后，發(fā)射電源長達16 min被自動切斷的發(fā)射間隙。

3.2 體表溫度及紅外熱圖像評估

全身熱療中部分患者皮膚各處可有不同程度的燙傷，特別是經(jīng)體表加熱，局部皮膚血液循環(huán)不良或散熱不佳，可引起局部皮膚燙傷。穿透深度低的加熱方式中，熱量難以導入深部組織和較低的體核溫度，而采用加大熱劑量則會造成體表燙傷和脂肪組織過熱。因此在對體核溫度進行提高和檢測的同時，對體表溫度加以預測和監(jiān)控也是極其重要的。紅外熱成像儀作為全身熱療輔助測溫工具，可以精確獲得體表溫度。

紅外圖像給出了直觀的體表溫度分布情況，臨床醫(yī)師可由此根據(jù)溫標的最高值和高溫區(qū)大致確定體表的熱狀態(tài)。但為了對圖像進行計算，還必須提取出目標器官單位面積上有效的溫度信息進行加權

為此，首先必須將目標器官的圖像提取出，根據(jù)紅外溫標的編碼規(guī)則，將背景定義為最低溫度，以避免在隨后的計算中影響結果。如圖5所示，獲得的紅外圖像通過RGB圖像編碼空間的顏色分配表對溫度進行定標顯示，編碼區(qū)間由黑色的最低溫到紅色的最高溫。處理中，首先需要提取出目標組織的信息;其次，根據(jù)編碼規(guī)則將圖像轉化為 HSV編碼，進一步提取出與溫度一一對應的亮度信息。原始的RGB編碼圖像通過R、G、B三個通道的二維數(shù)據(jù)存儲圖像，任何一個通道的圖像均與溫度值沒有對應關系。而HSV編碼中，通過等自由度的H、S、V三個通道二位數(shù)據(jù)存儲，可以得到等信息量的與溫度對應的圖像亮度信息，溫度越高，亮度值愈大。與此同時，由于原采得紅外圖像為線性定標，根據(jù)原圖像的溫度區(qū)間可以換算出目標器官表皮的溫度平均值。

分別對手部和足部的紅外圖像進行評估，得到熱療前后手部平均溫度由26.8℃變?yōu)?5.7℃，相應的足部溫度由27.6℃變化為28.8℃，溫度變化趨勢和幅度和人眼直觀判斷一致。這樣處理的好處有:紅外圖像的采集通常采用平面CCD系統(tǒng)，采集圖像的時間長，極易產生運動偽影，運動偽影部分在邊界低溫區(qū)尤其明顯，產生的畫質一般不高。區(qū)域加權后由于偽影數(shù)據(jù)點的這種低溫特性使得評估性能受偽影負面影響大幅度降低。受CCD成像特性的制約，目標器官區(qū)域邊緣物體發(fā)射率低，使圖像評估結果往往比真實平均體表溫度略低，但并不影響熱療前后、不同身體部位紅外圖像之間的數(shù)據(jù)比對。在需要和一般溫度數(shù)據(jù)進行比對的情況下，可以通過對評估結果增加一定平臺期溫度來實現(xiàn)。

圖5 手部目標組織紅外圖像(溫標單位:℃，數(shù)據(jù)取自文獻［8］)。(a)熱療前;(b)熱療后Fig.5 Infrared thermalimageofhand segment(Unit:℃)，data from［8］).(a)before hyperthermia;(b)after hyperthermia

圖6是根據(jù)預測模型得到的面部、胸部和足部皮膚的理論溫度響應。這三個體表溫度的變化分別表示了熱療過程中三種典型的體表溫度行為:(1)臉部由于采取主動降溫，平均溫度由36.4℃ 降低到了35.0℃，有1.4℃的平均降溫，與紅外熱圖1.2℃的變化差異在誤差范圍內;且變化趨勢均勻，在熱療過程中曲線沒有拐點。(2)胸部皮膚一開始受到了大量微波輻射和強烈的熱作用，因此在20 min內溫度迅速上升，然而隨著散熱機制被調動，曲線依次出現(xiàn)拐點和極點，在加熱695 s時出現(xiàn)最高溫度35.6℃，進而在外部熱源和散熱機制的制衡中，伴隨著患者的大量出汗，在熱療結束后最終溫度為35.4℃。(3)在末梢循環(huán)不暢的足部，由于自我調節(jié)機制缺乏，因此溫度在熱療過程中一直上升，由35.2℃到37.1℃，發(fā)生了1.9℃的平均升溫;雖然在熱療初期，足部遠離因加熱作用點而出現(xiàn)明顯遲滯，但在后期卻因毛細血管擴張有限，微循環(huán)受限而散熱不佳。對比紅外評估中，足部1.2℃的平均增溫，可能的原因是受評圖像的偽影明顯，雖然紅外評估結果仍可以反映大致趨勢，但在做精確定量評估時還是會受影響。

圖6 局部皮膚的理論溫度響應Fig.6 Theoretical temperature response of local skin

值得注意的是，雖然根據(jù)紅外圖像，臉部溫度明顯降低，但這并不意味著顱腔內組織有效的降溫。理論計算中，顱內脂肪層和肌肉層溫度有所降低，但顱內軟組織溫度一直在升高。事實上，考慮到腦內沒有有效的散熱機制，血腦屏障雖然阻擋了傳質，卻無法有效阻擋傳熱，僅僅靠冷敷時體表由內而外的熱傳導和微量對流散失熱量，內層組織的升溫是制約全身熱療的大劑量輸送的重要因素。因此，僅僅靠紅外成像儀對體表溫度進行監(jiān)測和少數(shù)點的溫度采集是遠遠不夠的，全身熱療需要更加精準的溫度刻畫和控制來確保其有效性和安全性，也說明了建立從熱療機制到溫度分布重建的高效模型的必要性和緊迫性。

4 結論

本研究從移動式微波全身熱療系統(tǒng)的微波發(fā)射機理出發(fā)，分析了微波場的發(fā)射和傳輸特性，以及和人體的作用效果及熱轉化機制，進而對人體內溫度分布和預測提出了理論模型。從理論分析和計算的過程知道，一定劑量的微波會因為人體的介電特性被吸收，從電磁能的形式轉變?yōu)轶w內熱能。熱量進而在人體熱物理特性和主動生理調控的作用下在全身范圍內帶來溫升。

人體作為一個大系統(tǒng)，對整體熱行為，房室模型是一個很好的定量化預測手段，可以在熱療實施前期采集重要患者信息，如幾何尺寸和物理參數(shù)，再經(jīng)微波物理場的分析之后，通過房室模型預示出全身各組織、器官的溫度分布，從而可以有效的評估各敏感部位的溫度，同時也便于與實驗值對比剖析，是一種十分重要的輔助臨床治療和檢測的方法。在此基礎上，醫(yī)師們可在臨床實踐中有計劃的采集所需數(shù)據(jù)，建立、完善相應數(shù)據(jù)庫和病例系統(tǒng)，為更好的實施全身熱療做指導。

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