毛連根 朱朝陽(yáng) 包家立 汪 薔
(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院浙江省生物電磁學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,杭州 310058)
血壓是指血液在血管中流動(dòng)時(shí)對(duì)血管壁產(chǎn)生的側(cè)壓,是由心血管系統(tǒng)血液充盈、心臟射血等生理過(guò)程形成的一種動(dòng)態(tài)變化的重要生理參數(shù)。血壓的調(diào)節(jié)是器官組織對(duì)血流量的不同需要所進(jìn)行的一種反饋調(diào)節(jié),是一種動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程。血壓的反饋控制系統(tǒng)是由心血管系統(tǒng)、心血管中樞和神經(jīng)支配、壓力感受器等組成,具有對(duì)抗內(nèi)部變化和外部擾動(dòng)的能力。在正常生理狀態(tài)下,血壓保持一定的水平,并具有穩(wěn)定性。因此,既能夠反映血壓的動(dòng)態(tài)特性、又能夠反映血壓的穩(wěn)定特性的分析方法成為血壓動(dòng)態(tài)分析的技術(shù)關(guān)鍵,而血壓的表示方法又是這個(gè)技術(shù)關(guān)鍵的基礎(chǔ)。現(xiàn)有的血壓表示方法有數(shù)值表示法和波形表示法[1],其中數(shù)值表示法不能表現(xiàn)動(dòng)態(tài)信息,波形表示法雖具有時(shí)間的動(dòng)態(tài)信息,但不能表現(xiàn)動(dòng)態(tài)變量之間的定量關(guān)系。在血壓狀態(tài)(如正常血壓、血壓高值、高血壓)判斷上也是先劃定一個(gè)界限(如 120/80 mm Hg,140/90 mm Hg)[2],然后將實(shí)際血壓與這個(gè)界限作比較。這種判斷方法強(qiáng)調(diào)的是血壓的當(dāng)前值,而沒(méi)有將血壓的動(dòng)態(tài)信息表現(xiàn)出來(lái)。
血壓反饋控制系統(tǒng)分析有多種方法,如自適應(yīng)控制[3-4],譜分析[5],自動(dòng)連續(xù)[6]等,這些方法是建立在線性系統(tǒng)的基礎(chǔ)上的。動(dòng)態(tài)系統(tǒng)理論為血壓的動(dòng)態(tài)分析提供了理論基礎(chǔ)[7]。血壓反饋控制系統(tǒng)具有系統(tǒng)的一般特性(如系統(tǒng)涌現(xiàn)性、環(huán)境互塑共生性、系統(tǒng)秩序性等),以及生理系統(tǒng)的特殊性(如內(nèi)穩(wěn)態(tài)等)。狀態(tài)分析是動(dòng)態(tài)系統(tǒng)理論的基礎(chǔ),也是現(xiàn)代控制理論的一種重要技術(shù)方法[8]。狀態(tài)是對(duì)系統(tǒng)的狀況或態(tài)勢(shì)的一種表述,系統(tǒng)的行為是通過(guò)狀態(tài)的取得、保持和改變來(lái)體現(xiàn)的,因此狀態(tài)的概念在控制理論中占有中心地位。動(dòng)物血壓反饋控制系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)行為是通過(guò)血壓這個(gè)生理參數(shù)來(lái)表現(xiàn)的,筆者用血壓的狀態(tài)來(lái)闡述血壓反饋控制系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)行為,提出一種血壓狀態(tài)分析方法,并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)這種血壓狀態(tài)分析法進(jìn)行了檢驗(yàn),為進(jìn)一步研究血壓動(dòng)態(tài)控制規(guī)律提供新理論和新方法。
血壓是由心血管系統(tǒng)血液充盈、心臟射血等過(guò)程形成的一種生理現(xiàn)象,血壓的穩(wěn)定性是依靠由心血管中樞和神經(jīng)支配G、心血管系統(tǒng)G0和壓力感受器H等組成的血壓反饋控制系統(tǒng)。根據(jù)血壓的生理過(guò)程來(lái)建立血壓反饋控制系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)模型,如圖1所示。其中,設(shè)血壓實(shí)際值為x,正常穩(wěn)態(tài)值為xe,神經(jīng)支配的神經(jīng)遞質(zhì)為v,外源擾動(dòng)劑為u。
圖1 血壓反饋控制系統(tǒng)Fig.1 Feedback control system of blood pressure
式中,F(xiàn)(x,u,t)是 x、u和時(shí)間 t的非線性函數(shù),是由外部不確定性(如u)和內(nèi)部不確定性(如模型參數(shù) θ)決定。
這樣,式(1)可以分為兩部分
式中,f(x,θ)是內(nèi)部不確定性的函數(shù)映射,g(x)是外部不確定性的函數(shù)映射。該系統(tǒng)有以下3種情況:
1)u=0,θ=0時(shí),即兩種不確定性均不存在,式(2)演變?yōu)闃?biāo)稱系統(tǒng),有
2)u≠ 0,θ=0時(shí),即外部擾動(dòng)存在,內(nèi)部參數(shù)攝動(dòng)不存在,式(2)演變?yōu)閺?qiáng)迫系統(tǒng),有
3)u=0,θ≠ 0時(shí),即內(nèi)部參數(shù)攝動(dòng)存在,外部擾動(dòng)不存在,式(2)演變?yōu)樽杂上到y(tǒng),有
實(shí)際上,由于血壓反饋控制系統(tǒng)具有強(qiáng)烈的非線性特性,其動(dòng)態(tài)系統(tǒng)描述式(2)~式(5)很難用數(shù)學(xué)解析式表達(dá),因此-x的狀態(tài)圖是血壓的另一種表達(dá)形式。
家兔6只,雌雄不拘,體重1.05~1.75 kg,由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
2 mg/mL去甲腎上腺素(天津金耀氨基酸有限公司),150 IU/mg肝素鈉(華美生物工程公司),2.5%烏拉坦,試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。將2 mg/mL去甲腎上腺素溶液稀釋成32.0 μg/0.1mL濃度的溶液,根據(jù)家兔體重,按0.1 mL/kg的劑量取量去甲腎上腺素溶液,用生理鹽水補(bǔ)液到0.5 mL。
動(dòng)脈插管,血壓換能器,RM6240B型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)及其控制軟件RM6240B/C生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)2.0版(成都儀器廠)。
將血壓換能器固定于鐵支柱上,其位置與動(dòng)物心臟保持在同一平面上,并連接在多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)1通道,生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)信號(hào)記錄狀態(tài)。參數(shù)設(shè)置如下:1通道模式:血壓mmHg,掃描速度 400 ms/div,靈敏度 36 mmHg,時(shí)間常數(shù)為直流,低通濾波截止頻率 30 Hz,采樣頻率1 kHz。
家兔稱重后,2.5%烏拉坦按5 mL/kg的劑量從家兔的耳緣靜脈注射麻醉,注射速度不宜過(guò)快。若動(dòng)物未完全麻醉,適當(dāng)補(bǔ)充劑量。麻醉后家兔仰臥固定縛于手術(shù)臺(tái)上,固定四肢,前肢交叉固定,用棉繩鉤住兔門(mén)齒,將繩拉緊并縛于兔臺(tái)柱上。手術(shù)暴露頸部氣管、頸總動(dòng)脈、頸靜脈。用玻璃分針仔細(xì)分離左側(cè)頸總動(dòng)脈及右側(cè)頸靜脈,各穿一線備用。結(jié)扎左側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心端,近心端用動(dòng)脈夾夾住,并在動(dòng)脈下面預(yù)先穿一絲線備用。用眼科剪在靠近結(jié)扎處動(dòng)脈壁剪一V字形切口,將動(dòng)脈插管向心方向插入頸總動(dòng)脈內(nèi),結(jié)扎固定。打開(kāi)動(dòng)脈夾,即可在生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)上觀察和記錄動(dòng)脈血壓。
在給動(dòng)物注射去甲腎上腺素之前,先記錄動(dòng)脈血壓1~2 min,稱為“給藥前血壓平穩(wěn)期”,用于自身對(duì)照。然后,將配制好的0.5 mL去甲腎上腺素溶液從家兔的耳緣靜脈注射到血液中,注射時(shí)間控制在1~2 s內(nèi)完成,稱為“給藥期”。一次注射藥物后,待血壓恢復(fù)再次進(jìn)入血壓平穩(wěn)狀態(tài)1~2 min后,稱為“給藥后血壓平穩(wěn)期”。接著,再進(jìn)行下一次實(shí)驗(yàn),重復(fù)3次,觀察和記錄去甲腎上腺素對(duì)家兔血壓產(chǎn)生的變化。
在給藥前血壓平穩(wěn)期和給藥后血壓平穩(wěn)期內(nèi)被限定不能向動(dòng)物注射去甲腎上腺素,即無(wú)外源擾動(dòng)(u=0)。
血壓反饋控制系統(tǒng)的狀態(tài)用血壓隨時(shí)間變化的狀態(tài)變量來(lái)描述。設(shè)對(duì)血壓的采樣周期為T(mén)s,在采樣時(shí)刻 t=0,Ts,2Ts,…,nTs(或采樣點(diǎn) 0,1,2,…,n),血壓的實(shí)際數(shù)據(jù)為 x(0),x(Ts),x(2Ts),…,x(nTs),組成了血壓狀態(tài)向量集,有
血壓狀態(tài)向量的變化率集為
根據(jù)式(6)和式(7)的向量集,以血壓狀態(tài)向量x為橫坐標(biāo)、血壓狀態(tài)向量變化率為縱坐標(biāo),繪制-x的血壓狀態(tài)圖。
在血壓平穩(wěn)期,外源擾動(dòng)沒(méi)有對(duì)血壓反饋控制系統(tǒng)作用(u=0),并且在血壓觀察的有限時(shí)間內(nèi),血壓反饋控制系統(tǒng)的模型參數(shù)不變,則該系統(tǒng)可以被認(rèn)為是標(biāo)稱系統(tǒng)。在標(biāo)稱系統(tǒng)中,血壓的狀態(tài)(血壓x和血壓變化率)被限制在一個(gè)區(qū)域內(nèi)。該區(qū)域的確定方法如下:取血壓x在所遍歷的采樣時(shí)間(0,mTs)(m<n)內(nèi)的均值xe和方差σ分別為
xe表征標(biāo)稱系統(tǒng)在遍歷時(shí)間(0,mTs)內(nèi)血壓處于穩(wěn)定的狀態(tài),被稱為穩(wěn)定態(tài)血壓。這樣,血壓x的穩(wěn)定態(tài)區(qū)域?yàn)椋踴e-σ,xe+σ]。在遍歷時(shí)間(0,mTs)內(nèi),對(duì)于任意給定的一個(gè)量 ε,總存在 xe,使式(3)有
測(cè)量血壓全景時(shí)變圖上的各個(gè)時(shí)期及其血壓平均值、標(biāo)準(zhǔn)差:用RM6240B/C生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)2.0版中的“區(qū)域測(cè)量Q”直接測(cè)量。
每只動(dòng)物3次重復(fù)給藥的血壓均數(shù)比較方差分析:先從 RM6240B/C生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)2.0版中的“專用靜態(tài)統(tǒng)計(jì)”下載“血壓原始值”,然后用F-檢驗(yàn)對(duì)3次重復(fù)的血壓均數(shù)進(jìn)行方差分析。
圖2記錄了1號(hào)動(dòng)物在800 s內(nèi)、經(jīng)歷了3次給藥后動(dòng)脈血壓變化的全過(guò)程,回放速度20 s/div。給藥過(guò)程分為給藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期和血壓恢復(fù)期共5個(gè)時(shí)期。3次給藥的給藥前血壓平穩(wěn)期分別為 80.0、40.8、37.4 s,血壓平均值為(52.38 ±6.12)、(59.35 ±5.57)、(68.79±5.19)mmHg;藥物起效期分別為7.2、6.6、6.4 s,血壓平均值分別為(52.79 ±5.61)、(62.26±5.14)、(72.85±4.76)mmHg;快速上升期分別為10.4、9.0、9.6 s,血壓最大值分別為133.31、133.75、142.36 mmHg;劇烈振蕩期分別為 36.6、37.6、40.0 s;血壓恢復(fù)期分別為 44.6、45.2、44.8 s,血壓平穩(wěn)值分別為(54.16±7.00)、(54.23±7.46)、(70.95 ±6.29)mmHg。運(yùn)用 F-檢驗(yàn),每次給藥血壓平穩(wěn)期的血壓平均值有顯著性差異(P<0.01),說(shuō)明血壓恢復(fù)期的血壓不能完全回復(fù)到給藥前血壓平穩(wěn)期的血壓水平。
圖2 血壓的全景時(shí)變圖(①為給藥前血壓平穩(wěn)期、②為藥物起效期、③為快速上升期、④為劇烈振蕩期和⑤為血壓恢復(fù)期)Fig.2 Time-variety of full-scale blood pressure(①is BP calm period before noradrenaline delivery,② is onset effect,③ is speediness raise,④ is violently flapping,and⑤ is BP recover)
6只動(dòng)物的血壓全景時(shí)變圖與圖2有相同的波形特征,但它們?cè)诮o藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期和血壓恢復(fù)期這5個(gè)時(shí)期的時(shí)間及其血壓均值是不同的。表1列舉了這6只動(dòng)物3次給藥前血壓平穩(wěn)期的時(shí)間及其血壓平均值。運(yùn)用F-檢驗(yàn),動(dòng)物之間給藥前血壓平穩(wěn)期的血壓平均值有顯著性差異(P<0.01),說(shuō)明動(dòng)物之間的個(gè)體差異對(duì)血壓影響較大。
表1 所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥前血壓平穩(wěn)期及其平均血壓Tab.1 BP calm period before noradrenaline delivery and its average BP with state periods before drug delivery for all rabbits
根據(jù)1號(hào)動(dòng)物血壓全景時(shí)變圖(見(jiàn)圖2),以及文中2.6節(jié)狀態(tài)圖的繪制方法,獲得在給藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期、血壓恢復(fù)期和給藥后血壓平穩(wěn)期共6個(gè)時(shí)期的血壓狀態(tài)圖,如圖3所示。在藥物起效期,血壓狀態(tài)圖變化不明顯,血壓基本上可以維持在給藥前平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)態(tài)域。在快速上升期,血壓狀態(tài)圖中的血壓向右向移動(dòng),血壓變化率均值為6.45,處在上半圖,表明血壓狀態(tài)快速地從原來(lái)的穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)狀態(tài),并且這個(gè)狀態(tài)極不穩(wěn)定,還沒(méi)有維持就進(jìn)入劇烈振蕩期。在劇烈振蕩期,血壓狀態(tài)圖中的血壓在高值徘徊,血壓變化率呈正負(fù)交替,表明血壓在劇烈振蕩。在血壓恢復(fù)期,血壓狀態(tài)圖中的血壓向左向移動(dòng),血壓變化率的均值為-0.95,總體處在血壓狀態(tài)圖的下半圖,表明血壓從不穩(wěn)定的高值態(tài)向穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)移,并且血壓在持續(xù)下降。
6只動(dòng)物在給藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期、血壓恢復(fù)期和給藥后血壓平穩(wěn)期這6個(gè)時(shí)期的血壓狀態(tài)圖均與圖3有相似的形態(tài),但這6只動(dòng)物在這6個(gè)時(shí)期的血壓變化率均值均不相同。
根據(jù)6只動(dòng)物血壓全景時(shí)變圖的數(shù)據(jù)和文中2.7對(duì)穩(wěn)定域的確定方法,獲得每只動(dòng)物3次實(shí)驗(yàn)的給藥前后血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域,見(jiàn)表2。結(jié)果表明:6只動(dòng)物3次實(shí)驗(yàn)的給藥前后均有不同的血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域。
圖3 血壓狀態(tài)圖。(a)給藥前血壓平穩(wěn)期;(b)藥物起效期;(c)快速上升期;(d)劇烈振蕩期;(e)血壓恢復(fù)期;(f)給藥后血壓平穩(wěn)期Fig.3 BP state-chart for six periods.(a)BP calm period before noradrenaline delivery;(b)onset effect;(c)speediness raise;(d)violently flapping;(e)BP recover;(f)BP calm period after the drug delivery.
圖4 記錄速度下給藥前血壓平穩(wěn)期血壓時(shí)變圖Fig.4 Time-variety of blood pressure during steady period at record speed
圖4記錄了在實(shí)驗(yàn)記錄速度400 ms/div下,實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后16 s給藥前血壓平穩(wěn)期的動(dòng)物動(dòng)脈血壓,可以看見(jiàn)這時(shí)的血壓是非常平穩(wěn)的。但是,在圖2的全景時(shí)變圖中可以看見(jiàn),給藥前血壓平穩(wěn)期①的血壓是有所變化的,3次的給藥前血壓平均值分別為 52.38 ±6.12、59.35 ±5.57、68.79 ±5.19 mmHg。這種現(xiàn)象表明,即使在血壓平穩(wěn)期內(nèi),不同時(shí)刻的瞬時(shí)血壓是不一樣的。狀態(tài)分析的前提是要收集到足夠的血壓數(shù)據(jù),以獲得足夠的血壓變化信息。根據(jù)香農(nóng)(Shannon)采樣定理,血壓數(shù)據(jù)的采集頻率應(yīng)當(dāng)為血壓變化最高頻率的2倍。
去甲腎上腺素可以促使心肌和血管收縮,使血壓升高。心血管神經(jīng)支配本身可以釋放去甲腎上腺素,以調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定。當(dāng)足夠量的外源去甲腎上腺素輸入動(dòng)物體內(nèi)時(shí),體內(nèi)的去甲腎上腺素會(huì)失去平衡,使血壓反饋控制系統(tǒng)對(duì)過(guò)多的外源性去甲腎上腺素作出響應(yīng),血壓升高,這在圖2的時(shí)域圖中反映明顯。同時(shí),在血壓狀態(tài)圖的藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期和血壓恢復(fù)期4個(gè)時(shí)期也發(fā)生了明顯變化(見(jiàn)圖3),表明當(dāng)生物系統(tǒng)受到外源擾動(dòng)劑的作用時(shí),血壓狀態(tài)圖可以很敏感地顯示血壓狀態(tài)的變化及其趨勢(shì)。
表2 給藥前和給藥后血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)態(tài)域Tab.2 State value and state domain of blood pressure with state periods before and after drug delivery
從表2可見(jiàn),3次實(shí)驗(yàn)給藥前后的穩(wěn)定態(tài)血壓、血壓穩(wěn)定域和血壓變化率穩(wěn)定域均不同。穩(wěn)定態(tài)血壓和血壓穩(wěn)定域有升高的趨勢(shì),而血壓變化率有降低的趨勢(shì)。出現(xiàn)這種現(xiàn)象可能是:動(dòng)物在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)狀態(tài)后,體質(zhì)的降低使血壓穩(wěn)定狀態(tài)有所變化。這個(gè)結(jié)果表明,即使是同一個(gè)個(gè)體,在不同時(shí)期的血壓穩(wěn)定態(tài)及其血壓變化率都是不同的。對(duì)于自身對(duì)照分析,獲取個(gè)體的狀態(tài)基線是非常重要的。
圖2、表1和表2表明,動(dòng)物對(duì)給藥控制的血壓狀態(tài)有強(qiáng)烈的個(gè)體性,動(dòng)物之間也有強(qiáng)烈的個(gè)體差異。這種現(xiàn)象說(shuō)明,對(duì)不同動(dòng)物個(gè)體的血壓狀態(tài)分析需要個(gè)體化處理,如建立不同個(gè)體的血壓狀態(tài)模型。Kitney和Seydenejad把心血管系統(tǒng)行為作為反饋控制系統(tǒng)中的一個(gè)開(kāi)環(huán)動(dòng)態(tài)環(huán)節(jié)用一階傳遞函數(shù)來(lái)表示,把心血管中樞和神經(jīng)支配作為控制器用非線性的Nyquist圖描述,并用頻率法分析整個(gè)血壓反饋控制系統(tǒng)[9]。Zhu等將硝普鈉(SNP)注射與血壓的增量用一個(gè)二階延時(shí)環(huán)節(jié)描述,并用自適應(yīng)PI控制器來(lái)控制平均血壓[10]。黃秉憲等用傳遞函數(shù)來(lái)描述血壓對(duì)藥物的動(dòng)態(tài)響應(yīng)[4]。朱玉云和史小平則用動(dòng)脈順應(yīng)性的倒數(shù)作為血壓控制信號(hào),建立動(dòng)脈順應(yīng)性變化率與血壓偏差的血壓控制器數(shù)學(xué)模型[11]。所有這些模型的一個(gè)共同特點(diǎn),就是模型參數(shù)與動(dòng)物個(gè)體相對(duì)應(yīng)。筆者用狀態(tài)圖的方法來(lái)描述血壓反饋控制系統(tǒng)的非線性模型,6只動(dòng)物狀態(tài)圖所描述的模型參數(shù)(給藥前后血壓平穩(wěn)期的血壓平均值、穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域,各個(gè)時(shí)期的血壓變化率均值)均不相同,表明無(wú)論用何種模型描述系統(tǒng),模型參數(shù)總是由動(dòng)物個(gè)體所決定。
系統(tǒng)模型對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的自動(dòng)調(diào)節(jié)[12]和心功能的估計(jì)[13]具有重要意義。6只動(dòng)物在經(jīng)歷了32.0 μg/0.1mL去甲腎上腺素的外源擾動(dòng)劑擾動(dòng)后,都能夠?qū)_動(dòng)前(給藥前)的血壓狀態(tài)(給藥前血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域)自動(dòng)調(diào)節(jié)到擾動(dòng)后(給藥后)的血壓新?tīng)顟B(tài)(給藥后血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域)。而在這個(gè)調(diào)節(jié)過(guò)程中,6只動(dòng)物的調(diào)節(jié)時(shí)間均不同,表明動(dòng)物系統(tǒng)模型的個(gè)體化對(duì)狀態(tài)分析是非常重要的。
狀態(tài)分析法是以個(gè)體為對(duì)象、以生理參數(shù)狀態(tài)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的一種分析方法,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明這種方法分析血壓穩(wěn)定性是有效的。將利用狀態(tài)分析方法研究血壓反饋控制系統(tǒng)的魯棒性等系統(tǒng)特性。
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