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    一步法合成9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A

    2010-11-26 02:57:22王建華江志堯
    合成化學(xué) 2010年2期
    關(guān)鍵詞:影響

    王建華, 江志堯

    (重慶大學(xué) 生物工程學(xué)院,重慶 400044)

    阿奇霉素(5)是一種新型的十五元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,是紅霉素A的擴環(huán)衍生物。與紅霉素A比較,5對酸更穩(wěn)定,具有更廣的抗菌譜,生物利用度和藥代動力學(xué)性能均得到提高。5在臨床上因其應(yīng)用方便,無需皮試等優(yōu)點而廣泛應(yīng)用。有報道顯示5會產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎損傷、心血管系統(tǒng)反應(yīng)等一系列不良反應(yīng)[1]。在獸藥的應(yīng)用方面也有不良反應(yīng)的報道[2]。

    從5的合成路線(Scheme 1)不難看出9-去氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A(4)是合成5的重要中間體。目前4的合成工藝路線均是以(9E)-9-去氧-9-羥基亞胺基紅霉素A(1)為原料,丙酮/水為溶劑,對甲苯磺酰氯(p-TsCl)為催化劑,得到9-脫氧-6-脫氧-6,9-亞胺醚-(9a-氮雜-9a)-紅霉素A(2)和9-脫氧-6-脫氧-9,11-亞胺醚-(9a-氮雜-9a)-紅霉素A(3),以甲醇為溶劑,硼氫化鈉還原3,或者貴金屬為催化劑氫化還原2和3得4[3~8]。

    加米霉素(6)是一種新型的第二代大環(huán)內(nèi)酯類獸用抗生素藥,其合成路線見Scheme 2。和5一樣,6也是一種紅霉素A肟擴環(huán)后制得的擴環(huán)衍生物,兩者的合成中間體4和9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A(11)是同分異構(gòu)體。

    Scheme 1

    Scheme 2

    目前法國梅里亞公司(MERIAL.CO)生產(chǎn)的以6為主要有效成分的注射劑ZACTRAN[1]已經(jīng)通過歐盟藥品監(jiān)督管理局獸藥署的審核,可以生產(chǎn)和銷售。

    6的結(jié)構(gòu)和功效已經(jīng)得到了歐盟藥監(jiān)局獸藥署的認證,可以用于食用動物的使用,具有吸收快、體內(nèi)分布分布廣泛、體內(nèi)殘留低、安全性高等優(yōu)點,暫無不良反應(yīng)報道。6主要用于治療溶血性巴斯德菌、出血敗血性巴斯德菌、嗜組織菌等細菌病原體導(dǎo)致的牛感染性疾病。是一種明確可以使用的獸用抗生素,在獸醫(yī)臨床具有廣闊的應(yīng)用前景。

    11作為合成6的重要中間體具有重要的研究意義。Leon等[9]以吡啶為反應(yīng)溶劑,采用對甲苯磺酰氯為催化劑,使(9Z)-9-去氧-9-羥基亞胺基紅霉素A(7)發(fā)生貝克曼重排反應(yīng),以烷烴直接萃取反應(yīng)產(chǎn)物,加入適量水后加入硼氫化鈉還原反應(yīng)產(chǎn)物后得到11,純度69%。Robert等[10]以吡啶為溶劑,p-TsCl為催化劑,使7發(fā)生貝克曼重排反應(yīng)得9-脫氧-6-脫氧-6,9-亞胺醚-(8a-氮雜-8a)-紅霉素A(8)和9-脫氧-12-脫氧-9,12-亞胺醚-(8a-氮雜-8a)-紅霉素A(9),產(chǎn)物溶解于乙二醇中,用硼氫化鈉還原得到11,純度69%。不難看出上述方法不同程度的存在產(chǎn)品純度低、反應(yīng)條件苛刻等缺點。

    本文以7為原料,轉(zhuǎn)型后以甲醇/水為溶劑,p-TsCl為催化劑,經(jīng)貝克曼重排合成中間體8, 9和9-羰基-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A(10); 9不經(jīng)分離提純,直接用硼氫化鈉還原,一步法合成了11(Scheme 3)。本方法避免了吡啶、甲苯等有機溶劑的使用,具有工藝簡單、環(huán)保和收率高且成本低的優(yōu)點。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    Bruker AV500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);島津LC-MS-2010A型液相色譜[流動相:V(乙腈) ∶V(水)=2 ∶1),乙酸胺緩沖劑,檢測波長220 nm,流速1.2 mL·min-1,柱溫30 ℃];J EOL(日本電子)JMS-SX102A型FAB-MS質(zhì)譜儀(電噴霧離子源,噴霧電壓3 600 V,采用正離子選擇反應(yīng)離子檢測方式)。

    7按文獻[12]方法合成(產(chǎn)率83.0%,含量86.4%);1,含量97%,浙江華義醫(yī)藥有限公司;對甲苯磺酰氯,化學(xué)純,國藥集團化工試劑有限公司;硼氫化鈉,分析純,天津市環(huán)威精細化工有限公司;其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

    1.2 11的合成

    在圓底燒瓶中加入甲醇25 mL和75.0 g(6.7 mmol),攪拌下緩慢加入p-TsCl 1.5 g(7.9 mmol),待其完全溶解后加入水10 mL,用40%NaOH溶液調(diào)pH至8.5,反應(yīng)1.5 h[TLC檢測,顯色劑V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(二乙胺)=5 ∶5 ∶1]。加入二乙胺5 mL,于-3 ℃分四批加入NaBH42.0 g(52.6 mmol),反應(yīng)10 h。加水50 mL將不溶物溶解后加入CH2Cl2,調(diào)pH至9,分層。有機層中加人水100 mL,用10%HCl調(diào)至pH 4,分層。水層用10%HCl調(diào)至pH 3,反應(yīng)30 min后加CH2Cl2100 mL,用40% NaOH調(diào)至pH 9.5,分層,合并有機層,用水(2×50 mL)洗滌,用無水MgSO4干燥過夜;減壓濃縮得11 4.2 g,產(chǎn)率84.6%,含量93.0%, m.p.184 ℃~189 ℃;1H NMRδ: 3.31(s, 3H, OCH3), 2.59(dd, 1H, 9a-H), 2.45(br t, 1H, 9b-H), 2.28(s, 6H, NCH3); FAB-MSm/z: 735[M+H-C8H14O3], 577[M+H-C8H14O3], 559[M+H-C8H14O3-H2O]。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 溶劑對11產(chǎn)率的影響

    實驗條件同1.2,考察溶劑對11產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,以甲醇/水為溶劑時,11的產(chǎn)率最高。其原因是以甲醇/水為溶劑時,反應(yīng)的主要產(chǎn)物是9,而只有少量的8和10生成。9能夠被硼氫化鈉還原,但8和10不能被硼氫化鈉還原[12],因此11的產(chǎn)率較高。

    表1 溶劑對11產(chǎn)率的影響*Table 1 Effect of solvent on yield of 11

    *反應(yīng)條件同1.2

    2.2 pH對11產(chǎn)率的影響

    以甲醇/水為溶劑,其余反應(yīng)條件同1.2,考察pH對11產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,最佳pH為8~9。

    表2 pH對11產(chǎn)率的影響*Table 2 Effect of pH on yield of 11

    *以甲醇/水為溶劑,其余反應(yīng)條件同1.2

    2.3 反應(yīng)溫度對11產(chǎn)率的影響

    表3 反應(yīng)溫度對11產(chǎn)率的影響*Table 3 Effect of reaction temperature on yield of 11

    *以甲醇/水為溶劑,pH 8~9,其余反應(yīng)條件同1.2

    以甲醇/水為溶劑,pH 8~9,其余反應(yīng)條件同1.2,考察反應(yīng)溫度對11產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表3。由表3可見,反應(yīng)溫度為-3 ℃時,產(chǎn)率最高(94.5%)。

    2.4 反應(yīng)時間對11產(chǎn)率的影響

    以甲醇/水為溶劑,pH 8~9,反應(yīng)溫度-3 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2,考察反應(yīng)時間對11產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表4。由表4可見,當反應(yīng)時間為8 h~9 h時,11的產(chǎn)率最高(94.1%)。

    表4 反應(yīng)時間對11產(chǎn)率的影響*Table 4 Effect of reaction time on yield of 11

    *甲醇/水為溶劑,pH 8~9,反應(yīng)溫度-3 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2

    3 結(jié)論

    以(9Z)-9-去氧-9-羥基亞胺基紅霉素A為原料,甲醇/水為反應(yīng)體系,對甲苯磺酰氯為催化劑,硼氫化鈉為還原劑,首次用一步法合成了9-去氧-8a-氮雜-8a-同型紅霉素A,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和FAB-MS表征。在pH 8~9,于-3 ℃反應(yīng)9 h的較佳反應(yīng)條件下,收率94.1%,純度93.0%。

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