3-苯基異香豆冉酮衍生物的不對稱Mannich反應(yīng)研究

劉 灝， 蔣 琳

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

構(gòu)建手性季碳中心一直是不對稱合成反應(yīng)中最具挑戰(zhàn)性的工作[1～3]。 3-取代異香豆冉酮作為親核試劑為構(gòu)建手性季碳中心提供了一種直接策略。

以3-取代異香豆冉酮為母核的化合物及其衍生物是重要的有機合成中間體,可用于合成醫(yī)藥、農(nóng)藥，新型抗氧劑[4],是近十年來發(fā)展起來的一類新型的抗氧化劑,效果突出,發(fā)展很快,有人甚至稱其為“ 革命性的聚烯烴加工助劑”。

本文研究了以手性硫脲-叔胺化合物(A～I(xiàn), Chart 1)為雙功能Br?nsted酸-Br?nsted堿催化劑[5～8]催化3-苯基異香豆冉酮衍生物(1a～1f, Chart 2)與N-保護(hù)亞胺(2a～2h, Chart 3)的不對稱Mannich反應(yīng)[9～16]，高收率、高映選擇性地合成了一系列具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的新化合物(3a～3l, Scheme 1)[17～19]，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。

考察了A～I(xiàn)的催化活性,并以1a和2k反應(yīng)合成3p(Scheme 2)為例,考察了溶劑和溫度對反應(yīng)的影響。另外還對N-保護(hù)亞胺的保護(hù)基團(2h～2k， Chart 3)進(jìn)行了篩選，確定反應(yīng)的最適條件，并在最適條件下對反應(yīng)底物進(jìn)行擴展，得到了一系列具有很高對映選擇性及較高非對映選擇性并含兩個連續(xù)手性中心的新化合物。

CompABCDEFRCF3F3C-F---OTBS

Chart 1

Chart 2

Chart3

Chart4

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian IONVA2 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

催化劑A～F[5，6]和底物2a～2k[20，21]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為市售分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成(以1a為例)[22]

在反應(yīng)瓶中加入苯酚2.8 g(30 mmol)和扁桃酸3.0 g(20 mmol),冰浴冷卻，攪拌下緩慢加入70%硫酸20 mL，于0 ℃攪拌至溶清;于110 ℃反應(yīng)45 min。冷卻至室溫，倒入冰水中,用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后用乙醇重結(jié)晶得白色粉末3-苯基異香豆冉酮(1a)，收率26%;1H NMRδ： 7.30～7.40(m， 4H)， 7.20～7.26(m， 5H)。

用類似的方法合成1b～1f。

(2) 3的合成(以3a為例)

在反應(yīng)試管中依次加入催化劑D0.01 mmol，1a0.1 mmol， 4 ?分子篩15 mg及甲苯0.5 mL，氬氣保護(hù)，攪拌下加入2a0.15 mmol，于-40 ℃反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]分離得白色固體3a。

用類似的方法合成3b～3p。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的催化活性篩選

表1 催化劑的催化活性篩選*Table 1 Screening of catalytic activity of catalysts

*1a0.10 mmol, 2k0.15 mmol, 催化劑10 mol%,甲苯0.5 mL,于-40 ℃反應(yīng)6 h，其余反應(yīng)條件同1．2(2);主產(chǎn)物的ee值和d/r由HPLC測定

以1a(0.1 mmol)與2k(0.15 mmol)反應(yīng)合成3p為模型，考察催化劑的催化活性,結(jié)果見表1。從表1可見，催化劑C，D和E的催化效果明顯優(yōu)于其他催化劑，其中D在對映選擇性和非對選擇性上均為最佳。以下的條件考察均以D為催化劑。

2.2 Mannich反應(yīng)條件的篩選

(1) 溶劑對反應(yīng)的影響

以D(10 mol%)為催化劑，1a0.10 mmol,于-78 ℃反應(yīng)12 h,其余反應(yīng)條件同表1,考察溶劑對反應(yīng)的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,以甲苯為溶劑最佳。

表2 溶劑對Mannich反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of solvent on Mannich reaction

*D10 mol%,于-78 ℃反應(yīng)12 h,其余同表1； TBME(甲基叔丁基醚)

(2) 溫度對反應(yīng)的影響

以甲苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同2．2(1)，考察溫度對反應(yīng)的影響,結(jié)果見表3。由表3可見,于-40 ℃反應(yīng)3p獲得最高的ee值，但隨著溫度繼續(xù)下降ee值反而略有下降，d/r值并沒有明顯的提高。綜合考慮溫度對ee值,d/r值及反應(yīng)時間的影響，認(rèn)為-40 ℃為反應(yīng)的最適溫度。

表3 反應(yīng)溫度對Mannich反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of temperature on Mannich reaction

*同表1

(3) 亞胺保護(hù)基團對反應(yīng)的影響

1a(0.1 mmol)分別與2a, 2h～2k反應(yīng)合成3a,3m～3p(Chart 4和Scheme 1)的反應(yīng)(反應(yīng)條件同表1)考察了N-保護(hù)亞胺的保護(hù)基團對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。從表4可以看出，由氨基甲酸甲酯構(gòu)成的2a作為底物參與反應(yīng)結(jié)果最為理想，能夠得到很高的ee值(93%)和不錯的d/r值(6．3/1．0)。

表4 亞胺保護(hù)基團對Mannich反應(yīng)的影響*Table 4 Effects of N-protection group on Mannich reaction

*2a于-40 ℃反應(yīng)4 h; 2h～2k在-20 ℃反應(yīng)，其余同表1

綜上所述,以1和2為底物的Mannich加成反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為:以D(10 mol%)為催化劑,甲苯為溶劑，氬氣保護(hù)于-40 ℃反應(yīng)4 h。

2.3 1和2上的取代基對Mannich反應(yīng)的影響

考慮到1與2上的取代基所產(chǎn)生的吸電子和給電子效應(yīng)可能對反應(yīng)的對映選擇性和非對映選擇性產(chǎn)生不同的影響，從而選擇了具有不同取代基的芳香環(huán)的底物合成了3a～3l(Chart 4和Scheme 1),結(jié)果見表5。由表5可見,無論反應(yīng)底物上芳基取代基含有吸電子基團還是供電子基團，反應(yīng)均可以得到很高的ee和較高的d/r值；而含有雜環(huán)和脂肪鏈的底物雖然仍可以獲得很高的ee值，但是d/r值較含芳環(huán)的化合物有明顯的降低。

表5 1和2上的取代基對反應(yīng)的影響*Table 5 Effect of substituents of 1 and 2 on the Mannich reaction

*2(0.10 mmol),D(10 mol%)為催化劑,于-40 ℃反應(yīng)4 h,其余同表1

3 結(jié)論

實現(xiàn)了手性硫脲-叔胺催化3-取代異香豆冉酮與N-保護(hù)亞胺的不對稱Mannich反應(yīng),成功合成了一系列具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的化合物，并且獲得了很高的對映選擇性及較高的非對映選擇性。無論當(dāng)反應(yīng)底物芳基取代基含有吸電子基團還是供電子基團，反應(yīng)均可以得到很高的ee值和較高的d/r值；含有雜環(huán)和脂肪鏈的底物雖然仍可以得到很高的ee值，但是d/r值較含芳環(huán)的化合物有明顯的降低。由于化合物含有兩個手性中心，絕對構(gòu)型需經(jīng)單晶衍射才能確定，該類反應(yīng)更深入的研究仍在進(jìn)行中。

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