鈦/樟腦烷二醇催化的不對稱硫醚氧化反應(yīng)研究

張 頌， 唐紅艷， 劉 洋， 董俊宇， 高 珊， 楊治仁， 王河清， 曾慶樂

(成都理工大學(xué) 材料與化學(xué)化工學(xué)院 化工與制藥系，四川 成都 610059)

手性亞砜具有重要而廣泛的用途，如作為手性藥物、手性輔劑和手性配體或催化劑[1～3]。過渡金屬催化不對稱硫醚氧化是合成手性亞砜的有效方法，而鈦/二醇是其中一種常用催化體系。

我國盛產(chǎn)天然樟腦(D-2)，價格特別低廉，對其進(jìn)行開發(fā)利用具有實際意義。本文以D-2為原料，經(jīng)5步反應(yīng)合成了(exo)-(1S)-(-)-2,10-樟腦烷二醇(exo-1， Scheme 1)[4，5]，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。 1與硫醚氧化中鈦催化體系常用的鄰位二醇或BINOL(1，1′-聯(lián)-2-萘酚)不同，它是間位二醇。作為我們[6，7]研究硫醚不對稱氧化的工作的繼續(xù)，本文以exo-1為手性配體，研究了不同氧化劑及其用量對鈦催化的不對稱硫醚氧化反應(yīng)(Scheme 2)的影響。

Scheme1

Scheme2

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unity型核磁共振儀(500 MHz, CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Dalton Esquire 3000 Plus離子阱液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(配有Cole-Parmer 74900自動進(jìn)樣器)；依利特高效液相色譜儀[UV230+紫外可見檢測器，Chiralcel OD-H手性色譜柱(4．6 mm×250 mm)；流動相：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=90 ∶10；流速：0.6 mL·min-1；壓力：2.8 MPa；檢測器：UV 254 nm；進(jìn)樣量：10μL,出峰保留時間tR(R)=20.1 min, tR(S)=24.2 min]。

(1S)-(+)-酮蒎酸按(3)按文獻(xiàn)[4]方法合成；Ti(O-Pri)4,叔丁基過氧化氫(TBHP), 70%TBHP水溶液(簡稱70%TBHP)，枯烯過氧化氫(CHP),尿素過氧化氫絡(luò)合物(UHP)，Sigma-Aldrich公司；D-2，福建省三明梅列香料廠；色譜純正己烷和異丙醇，TEDIA公司；30%H2O2和其它試劑均為國產(chǎn)分析純。

1．2 1的合成[5]

在圓底燒瓶中加入3 4 g(22 mmol)和甲醇60 mL，冰水浴冷卻，攪拌下滴加SOCl22.618 g(22 mmol, 1.61 mL),滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1 h；于室溫反應(yīng)12 h。水泵旋干甲醇及殘留的亞硫酰氯得樟腦烷羧酸甲酯(4)，產(chǎn)率95%； ESI-MSm/z: 197.1{[M+H]+}。

1．3 鈦催化的不對稱硫醚氧化反應(yīng)

在圓底燒瓶中加入exo-1 34 mg(0.2 mmol)和CCl42 mL，攪拌下用微量進(jìn)樣器加入Ti(O-Pri)457 mg(0.1 mmol)，于室溫反應(yīng)1 h。加入底物硫醚124 mg(1 mmol)，降溫至0 ℃反應(yīng)30 min后加入一定量的氧化劑，0 ℃以下反應(yīng)一定的時間。用飽和Na2SO3溶液(4 mL)中止反應(yīng)，分離有機(jī)相，用無水MgSO4干燥，抽干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]純化得亞砜(S-5)和砜(6)，用真空泵抽至恒重計算產(chǎn)率，用手性HPLC測其ee值。

2 結(jié)果與討論

在1的合成中，對后兩步反應(yīng)(2→1)的文獻(xiàn)[5]方法進(jìn)行了工藝改進(jìn)，使1的合成工藝得到簡化，收率有所提高。

2．1 氧化劑種類對反應(yīng)的影響

n(底物) ∶n(1) ∶n[Ti(O-Pri)4] ∶n(H2O)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5， CCl42 mL, 氧化劑用量2 eq,其余反應(yīng)條件同1.3,考察催化劑的種類對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。從表1可以發(fā)現(xiàn)，氧化劑的類型對反應(yīng)有很大的影響。氧化劑為30%H2O2或UHP時，在4 h內(nèi)，亞砜(S-5)的產(chǎn)率分別只有20.6%和23.1%，對映選擇性分別為79.4%ee和55.2%ee，可見，UHP和H2O2不是該反應(yīng)的理想氧化劑；TBHP和70%TBHP為氧化劑，結(jié)果差別不大。實驗中對70%TBHP做進(jìn)一步考察；當(dāng)氧化劑為CHP時，12 h就獲得了99.2%ee的高對映選擇性，雖然產(chǎn)物的產(chǎn)率較低(11．3%)。

表 1 氧化劑種類對反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of kind of catalyst on reaction

*n(底物) ∶n(1) ∶n(Ti(O-Pri)4) ∶n(H2O)=1．0 ∶0．2 ∶0．1 ∶0．5， CCl42 mL, 氧化劑2 eq,其余反應(yīng)條件同1.3；a分離收率；bee值由HPLC測定[8]

2．2 催化劑用量對反應(yīng)的影響

以70%TBHP為氧化劑，于0 ℃反應(yīng)19 h，其余反應(yīng)條件同1．3，考察其用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。從表2可以看出，隨著TBHP用量的增加，S-5的收率和對映選擇性呈現(xiàn)一定的規(guī)律性變化。當(dāng)用量從0.8 eq增至1.2 eq時，S-5的產(chǎn)率和對映選擇性均有所提高，這可能是在氧化劑量增加的過程中，底物的轉(zhuǎn)化率相應(yīng)提高所致。當(dāng)用量從1.2 eq增至1.6 eq時，S-5對映選擇性急劇升高，從24.5%ee升至59.7%ee，但其收率卻降至48.3%，而6的收率慢慢增加，從13.4%升至32.1%。當(dāng)用量為2．0 eq時，這種規(guī)律性變化趨勢進(jìn)一步加劇，S-5的對映選擇性達(dá)到91.9%ee，但產(chǎn)率卻降低到19.2%，相應(yīng)6的收率達(dá)到65.6%。在實驗中我們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)催化劑用量僅為0.8 eq時，所用的氧化劑不足以將所有底物氧化成S-5，但同樣有6的生成,這說明，只要有S-5生成，立即就有S-5進(jìn)一步氧化成6而進(jìn)行動力學(xué)拆分，S-5的對映選擇性來自兩個過程的綜合效果。

表 2 氧化劑(70%TBHP)用量對反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of catalyst(70%TBHP) amount on reaction

*于0 ℃反應(yīng)19 h； 70%TBHP為氧化劑，其余同表1

表 3 氧化劑(CHP)用量對產(chǎn)物構(gòu)型的影響*Table 3 Effect of catalyst amount on configuration of 5

*于0 ℃反應(yīng)12 h， CHP為氧化劑，其余同表1

實驗中我們得到了令人出乎意料的結(jié)果。當(dāng)用CHP為氧化劑時，隨著其量的變化，產(chǎn)物5的構(gòu)型發(fā)生了逆轉(zhuǎn)性的變化(表3)。CHP為0.8 eq時，5的對映選擇性為18.5%ee，此時對映體過量異構(gòu)體是R-構(gòu)型；當(dāng)CHP為1.2 eq時，5的對映選擇性下降到10.7%ee，對映體過量異構(gòu)體構(gòu)型仍然是R-構(gòu)型。但是，當(dāng)CHP為1.6 eq時，同樣條件下，5的對映體過量異構(gòu)體構(gòu)型發(fā)生了轉(zhuǎn)化，由原來的R-構(gòu)型變?yōu)镾-構(gòu)型，對映選擇性為16.7%ee。繼續(xù)增加用量至2 eq，就獲得了99.2%ee的S-構(gòu)型對映體過量異構(gòu)體(S-5)。這一轉(zhuǎn)變，明顯說明在氧化劑量不足的時候，體系對R-構(gòu)型有微弱的對映選擇性，但是這一手性誘導(dǎo)作用隨著氧化劑量增加而被動力學(xué)拆分抵消，最后構(gòu)型逆轉(zhuǎn)。這也同時說明，在這體系中，動力學(xué)拆分過程與反應(yīng)開始時手性誘導(dǎo)氧化過程的作用正好相反：前階段選擇R-構(gòu)型，后階段選擇S-構(gòu)型。

2．3 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

在隨后的反應(yīng)時間考察中，再次出現(xiàn)構(gòu)型轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象。以CHP為氧化劑，0 ℃反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同2．1，考察反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。從表4可以看出，當(dāng)CHP為2.0 eq，反應(yīng)時間為3 h時，5只得到4.4%ee的對映選擇性，為R-構(gòu)型，這時5和6的產(chǎn)率分別為68.6%和11.6%,可見動力學(xué)拆分已經(jīng)存在，手性誘導(dǎo)和動力學(xué)拆分相互競爭。當(dāng)反應(yīng)時間為6 h時，5的對映選擇性為3.3%ee，為(S)-構(gòu)型；反應(yīng)前6 h的反應(yīng)時間里，手性誘導(dǎo)和動力學(xué)拆分基本上處于相持階段，作用的凈結(jié)果使5對映選擇性接近于零，基本為消旋體。但是繼續(xù)延長反應(yīng)時間到9 h，結(jié)果發(fā)生了較大變化，5的對映選擇性突然升至74.8%ee,為(S)-構(gòu)型，但產(chǎn)率明顯下降，從53.6%降至28.6%，相應(yīng)6的產(chǎn)率從23.4%升高至45.4%。原因可能是此時前一階段的手性誘導(dǎo)氧化過程已經(jīng)不存在，只剩下動力學(xué)拆分過程，所以對映選擇性直線上升，到反應(yīng)12 h后，5得到了99.2%ee的高對映選擇性。

表 4 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響*Table 4 Effect of reaction time on reaction

*同表3

一般而言，手性催化劑對硫醚氧化所產(chǎn)生的亞砜構(gòu)型與隨后進(jìn)行的亞砜動力學(xué)拆分得到亞砜構(gòu)型是保持一致的[9]。產(chǎn)物亞砜構(gòu)型出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象實屬罕見，而且用TBHP并不出現(xiàn)這種現(xiàn)象，用CHP作氧化劑才出現(xiàn)這種現(xiàn)象。這很可能與鈦催化硫醚氧化的機(jī)理相關(guān)，有待于進(jìn)一步的深入研究。

3 結(jié)論

從D-構(gòu)型天然樟腦為原料，經(jīng)5步反應(yīng)合成了手性樟腦烷二醇，并且發(fā)現(xiàn)，放置過程中endo-型的樟腦烷二醇完全轉(zhuǎn)化為exo-型樟腦烷二醇。以此為配體，考察了不同氧化劑及用量對鈦催化的不對稱硫醚氧化反應(yīng)的影響。在研究中發(fā)現(xiàn)，用CHP作氧化劑時，亞砜構(gòu)型出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，而用TBHP并沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

[1] Inmaculada Fernandez， Noureddine Khiar. Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides[J].Chem Rev，2003,103：3651-3705.

[2] 黃秋亞，朱槿，鄧金根． 金屬催化硫醚的不對稱氧化研究進(jìn)展[J]．有機(jī)化學(xué)，2005,25(5)：496-506.

[3] 曾慶樂． 手性亞砜合成進(jìn)展[J]．化學(xué)進(jìn)展，2007，19(5)：745-750．

[4] Paul D， Bartlett， L H， Knox D． L-Ketopinic acidz[J]．Organic Syntheses,1965,45：55.

[5] Deng J G， Jiang Y Z， Liu G L，etal. A Practical method for the synthesis of homochiral 2,10-camphanediols[J]．Synthesis,1991：963-965.

[6] Qingle Zeng, Heqing Wang, Tongjian Wang,etal.. Vanadium-catalyzed enantioselective sulfoxidation and concomitant,highly efficient kinetic resolution provide high enantioselectivity and acceptable yields of sulfoxides[J].Advanced Synthesis and Catalysis，2005,347(15)：1933-1936.

[7] Qingle Zeng, Heqing Wang, Wen Weng,etal. Substituent effects and mechanism elucidation of enantioselective sulfoxidation catalyzed by vanadium Schiff base complexes[J].New Journal of Chemistry，2005,29(9)：1125-1127.

[8] C Bolm, F Bienewald． Asymmetric sulfide oxidation with vanadium catalyst and H2O[J]．Angew Chem,Int Ed Engl，1995,34：2640-2642.

[9] Naoki Komatsu, Masaya Hashizume, Toshio Sugita,etal. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides withtert-butyl hydroperoxide using binaphthol as a chiral auxiliary[J].J Org Chem，1993,58：4529-4533.