5-(呋喃-2-基)-3-苯基異噁唑的合成及其對硫酸鹽還原菌的抑制活性*

陳 剛, 鄧 強(qiáng), 湯 穎, 陳世軍

(西安石油大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710065)

異噁唑基團(tuán)是非常重要的藥效官能團(tuán)，其衍生物具有多種生物活性[1～3], 已經(jīng)有多種含有異噁唑官能團(tuán)的藥物成功上市。將異噁唑基團(tuán)引入到某些活性分子中可明顯提高其抗菌活性[4]。異噁唑類化合物在有機(jī)合成反應(yīng)以及構(gòu)建天然產(chǎn)物方面的研究也有較多報(bào)道[5，6]，異噁唑類化合物的N， O雜環(huán)為生物堿和相關(guān)天然化合物的全合成提供了特別有效而便捷的途徑。此外，異噁唑類化合物還是重要的潛在農(nóng)藥[7]。

本文報(bào)道苯乙酮和呋喃甲醛在氫氧化鈉作用下制得3-(呋喃基-2)-1-苯基-丙烯酮(1);1與羥氨經(jīng)串聯(lián)反應(yīng)(縮合、加成和氧化芳構(gòu)化)合成了5-(呋喃-2)-3-苯基異噁唑(3)，總收率41.2%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR和MS表征。3可用作油田用殺菌劑，c(3)=50 mg·L-1,于35 ℃培養(yǎng)3 h，對硫酸鹽還原菌的抑制率在70%以上。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

VARIAN INOVA 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));HEWLETT PAKARD 2110型質(zhì)譜儀。

Scheme1

所用試劑均為分析純；色譜用硅膠，青島海洋化工廠。

1．2 合成

(1) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入苯乙酮2.4 g(20 mmol)和新蒸呋喃甲醛3.0 g(30 mmol)的乙醇(20 mL)溶液,氫氧化鈉0.4 g(10 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)約8 h(TLC跟蹤,溶液顏色逐漸加深,變?yōu)辄S色)。蒸出乙醇，殘余物溶于乙酸乙酯(20 mL)，分別用亞硫酸氫鈉溶液(3×20 mL)和飽和氯化鈉溶液(3×20 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，真空干燥得淡黃色油狀液體1，產(chǎn)率92.6%。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入22.0 g(10 mmol)和鹽酸羥氨0.7 g(10 mmol)的乙醇(20 mL)溶液，攪拌下滴加氫氧化鈉0.4 g(10 mmol)的乙醇(10 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]分離得褐色油狀物3，收率45.5%;1H NMRδ: 7.61(d,J=12.5 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d,J=13.5 Hz, 1H, ArH), 7.44～7.47(m, 4H, ArH), 6.62(d,J=15 Hz, 1H, ArH), 6.43(s, 2H, ArH); MSm/z: 211(M+); Anal.calcd for C13H9NO2: C 73.92, H 4.29, N 6.63; found C 73.97, H 4.33, N 6.60。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

合成1時(shí)，呋喃甲醛能溶于亞硫酸氫鈉溶液，苯乙酮分離較困難，因此本實(shí)驗(yàn)采用呋喃甲醛過量，未反應(yīng)的呋喃甲醛可用亞硫酸氫鈉溶液洗去，避免了繁復(fù)的分離操作。反應(yīng)溫度對產(chǎn)物純度有一定影響，反應(yīng)溫度升高反應(yīng)物顏色加深，TLC顯示有多個(gè)產(chǎn)物點(diǎn)，可能是1進(jìn)一步發(fā)生了縮合反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)TLC檢驗(yàn)純度較高。

1與羥氨發(fā)生反應(yīng)生成5-(呋喃基-2)-3-苯基-4,5-二氫-異噁唑(2)，若2能穩(wěn)定存在，1H NMR應(yīng)在化學(xué)位移3～5顯示一個(gè)和兩個(gè)氫原子的兩組信號峰。而最終分離得到的化合物的1H NMR化學(xué)位移均在6以上，都應(yīng)該歸屬為芳環(huán)上的氫信號；在6以下沒有信號，說明該化合物中沒有非芳環(huán)氫原子，即2在空氣中不穩(wěn)定，無須加入氧化劑就能夠?qū)?,5-位上的兩個(gè)氫原子脫去直接氧化芳構(gòu)化形成3。因此，1與羥氨在空氣中可以發(fā)生縮合、加成、芳構(gòu)化的串聯(lián)反應(yīng)，一步合成3。

2．2 3的抑菌活性

采用中國石油天然氣行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)SY/T 0532-1993《油田注入水細(xì)菌分析方法——絕跡稀釋法》測定3對硫酸鹽還原菌的抑菌活性，考察了濃度[c(3)],培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)時(shí)間對3的抑菌活性的影響。

c(3)/mg·L-1圖 1 c(3)對硫酸鹽還原菌抑菌活性的影響*Figure 1 Effect of c(3) on inhabitation against Sulfate Reducing Bacteria*于35 ℃培養(yǎng)3 h

于35 ℃培養(yǎng)3 h，c(3)對硫酸鹽還原菌抑菌作用的影響見圖1。由圖1可見,c(3)大于50 mg·L-1抑菌活性變化不大，因此確定c(3)=50 mg·L-1。

c(3)=50 mg·L-1，培養(yǎng)時(shí)間3 h，培養(yǎng)溫度對抑菌活性的影響見圖2。由圖2可見,培養(yǎng)溫度對抑菌率的影響不大，考慮到油田地層溫度為30 ℃～40 ℃，因此選用培養(yǎng)溫度為35 ℃。

c(3)=50 mg·L-1， 培養(yǎng)溫度35 ℃，培養(yǎng)時(shí)間對抑菌活性的影響見圖3。由圖3可見,培養(yǎng)時(shí)間對抑菌率的影響顯著，3 h之內(nèi)抑制率隨時(shí)間變化明顯，3 h之后變化不大，因此培養(yǎng)時(shí)間選擇3 h。

Temperature/℃圖 2 培養(yǎng)溫度對抑菌活性的影響*Figure 2 Effect of cultural temperatuer on inhabitation*c(3)=50 mg·L-1,培養(yǎng)3 h

Time/min圖 3 培養(yǎng)時(shí)間對抑菌活性的影響*Figure 3 Effect of cultural time on inhabitation*c(3)=50 mg·L-1,培養(yǎng)溫度35 ℃

綜上所述，c(3)=50 mg·L-1,于35 ℃培養(yǎng)3 h，3對硫酸鹽還原菌的抑制率在70%以上。

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