(±)-Abyssinone Ⅰ的全合成*

趙艷敏, 楊金會, 肖冬彩, 王 偉, 田莉莉

(1. 寧夏大學 能源化工重點實驗室,寧夏 銀川 750021; 2. 銀川大學 石油化工學院,寧夏 銀川 750105)

在很多植物中存在異戊烯基黃烷酮，它們大都具有廣泛的生理和藥理活性[1～4]。

一種新型的黃烷酮——(±)-Abyssinone Ⅰ(1)是從分布在東非的一種藥用植物(Enythrina abyssinica)中提取和分離出來的，該植物的提取液在民間曾被廣泛用于治療瘧疾及梅毒病。研究表明1具有預防和抑制芳香酶的活性[5]，開展對其全合成的研究不僅具有重要的理論意義，而且具有潛在的藥用前景。

本文以前期工作[6]為基礎,從對羥基苯甲醛(2)和2,4-二羥基苯乙酮(5)出發(fā)，經(jīng)C-異戊烯基化、選擇性的保護酚羥基、羥醛縮合、催化環(huán)化、去保護基等步驟合成了1(Scheme 1),總收率25%,其中新化合物4， 7， 8和 1的結構經(jīng)1H NMR, IR和MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型顯微熔點儀(溫度計未校正);AM-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);FTIR-8430S型紅外光譜儀(KBr壓片);HP-5988型質譜儀。

所用試劑均為分析純;溶劑按標準法作無水處理;反應全程由TLC跟蹤。

2 3(35%) 4(93%)

DDQ: 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌; MOMCl: 氯甲基甲基醚

Scheme1

1.2 合成

(1) 3-異戊烯基-4-羥基苯甲醛(3)的合成

在反應瓶中加入KOH 560 mg(10 mmol)的水(10 mL)溶液,攪拌下于0 ℃加入2610 mg(5 mmol),待其完全溶解后緩慢滴加異戊烯基溴1.2 mL(10 mmol),在冰水浴下避光反應1 h;于室溫反應8 h。用3 mol·L-1鹽酸調至pH<3,用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有機相,依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑: A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分離得乳白色油狀液體3224 mg(回收2194.5 mg),產(chǎn)率35%;1H NMRδ: 9.84(s, 1H, CHO), 7.67(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.94(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.56(s, 1H, ArH), 5.33(t,J=7.2 Hz, 1H, =CH), 3.42(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 1.78, 1.79(s, each 3H, 2×CH3); IRν: 3 340, 2 924, 1 375, 1 363 cm-1; EI-MSm/z(%): 190(M+, 2.2), 147(100), 135(32), 107(42), 91(64), 43(66)。

(2) 2,2-二甲基-5-甲?；?2H-1-苯并吡喃(4)的合成

在反應瓶中加入3 190 mg(1 mmol)的苯(3 mL)溶液,攪拌下加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌) 227 mg(1 mmol),回流反應4 h。冷卻至室溫，加少量水,其余后處理方法同1.2(1)(洗脫劑：A=16 ∶1)得無色油狀液體4174 mg，產(chǎn)率92.6%;1H NMRδ: 9.83(s, 1H, CHO), 7.64(dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.52(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.86(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.37(d,J=9.6 Hz, 1H, 4-H), 5.69(1d,J=9.6 Hz, 1H, 3-H), 1.47(s, 6H, CH3); IRν: 2 976, 1 690, 1 485, 1 364, 1 277 cm-1; EI-MSm/z(%): 188(M+, 19), 173(100), 115(33), 91(13), 51(14)。

(3) 4-甲氧甲氧基-2-羥基苯乙酮(6)的合成

在反應瓶中加入5 152 mg(1 mmol)的丙酮(5 mL)溶液，劇烈攪拌下加入無水K2CO3304 mg(2.2 mmol)，回流反應15 min后用注射器緩慢滴加MOMCl(氯甲基甲基醚) 0.16 mL(2.2 mmol),滴畢，回流反應1.5 h。減壓蒸去溶劑，殘余物加水溶解,其余后處理方法同1.2(1)(洗脫劑：A=16 ∶1)得無色油狀液體6182 mg，產(chǎn)率93%;1H NMRδ: 13.83(s, 1H, OH), 6.28(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.87(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 5.23(s, 2H, OCH2O), 3.47(s, 3H, OCH3), 2.65(s, 3H, COCH3); IRν: 3 362, 1 685, 1 258, 1 267 cm-1; EI-MSm/z(%): 196(M+, 2), 122(4), 88(3), 43(63), 45(100)。

(4) 7-甲氧甲氧基-2″, 2″-二甲基吡喃[3′,4′]-査尓酮(7)的合成[7]

在反應瓶中加入6 58.8 mg(0.3 mmol)和4 62.0 mg(0.33 mmol)的乙醇(1 mL)溶液,N2保護，攪拌下于0 ℃緩慢滴加KOH 840 mg(15 mmol)的60%乙醇(2 mL)溶液,滴畢，反應 1 h;于室溫反應24 h。倒入冰水中，用3 mol·L-1鹽酸調節(jié)至pH<2，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,其余后處理方法同1.2(1)(洗脫劑：A=8 ∶1)得淡黃色黏稠物797.7 mg，產(chǎn)率89%;1H NMRδ: 13.93(bs, 1H, OH), 7.80(d,J=15.6 Hz, 1H, =CHα), 7.74(d,J=15.6 Hz, 1H, =CHβ), 7.39(dd,J=2.2 Hz, 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.22(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.79(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.32～6.34(m, 2H, ArH, =CH), 6.24(s, 1H, ArH), 5.67(s, 1H, ArH), 5.29(s, 2H, OCH2O), 3.49(s, 3H, OCH3), 1.46(s, 6H, CH3); IRν: 2 322, 1 534, 1 255, 1 176 cm-1; EI-MSm/z(%): 366(M+, 4), 351(7), 321(4), 217(3), 171(6), 45(100)。

(5) 7-甲氧甲氧基-2″, 2″-二甲基吡喃[3′,4′]-黃烷酮(8)的合成

在反應瓶中加入7 73.2 mg(0.2 mmol)的甲醇(1 mL)溶液,無水醋酸鈉82 mg(1 mmol) 和兩滴水，攪拌下回流反應15 h。冷卻至室溫后加少量水，用二氯甲烷(3×20 mL) 萃取,其余后處理方法同1.2(1)(洗脫劑：A=6 ∶1)得淡黃色油狀液體853.2 mg(回收7 15.6 mg),產(chǎn)率94%;1H NMRδ: 7.18(dd,J=2.2 Hz, 8.4 Hz, 1H, 6′-H), 7.07(d,J=2.0 Hz, 1H, 2′-H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 1H, 5′-H), 6.43(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.39(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.33(d,J=9.6 Hz, 1H, 4″-H), 5.65(d,J=9.6 Hz, 1H, 3″-H), 5.30(dd,J=2.4 Hz, 13.2 Hz, 1H, 2-H), 5.28(s, 2H, OCH2O), 3.47(s, 3H, OCH3), 3.02(dd,J=13.2 Hz, 16.4 Hz, 1H, 3-Hax), 2.75(dd,J=2.8 Hz, 16.4 Hz, 1H, 3-Heq), 1.44(s, 6H, CH3); IRν: 2 933, 1 656, 1 623, 1 234, 1 148 cm-1; EI-MSm/z(%): 366(M+, 1), 351(5), 321(2), 171(37), 45(100)。

(6)1的合成

在反應瓶中加入8 36.6 mg(0.1 mmol)的甲醇(1 mL)溶液,攪拌下緩慢滴加3 mol·L-1鹽酸0.7 mL,滴畢，回流反應25 min。加少量水，其余后處理方法同1.2(1)(洗脫劑：A=10 ∶1)得白色粉末131.2 mg，產(chǎn)率92%, m.p.162 ℃～164 ℃;1H NMRδ: 12.05(s, 1H, OH), 7.85(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.16(dd,J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H, 6′-H), 7.06(d,J=2.4 Hz, 1H, 2′-H), 6.81(d,J=8.4 Hz, 1H, 5′-H), 6.33(d,J=9.6 Hz, 1H, 4″-H), 6.01(s, 1H, 8-H), 5.65(d,J=9.6 Hz, 1H, 3″-H), 5.30(dd,J=3.2 Hz, 12.8 Hz, 1H, 2-H), 3.09(dd,J=12.8 Hz, 17.2 Hz, 1H, 3-Hax), 2.76(dd,J=3.2 Hz, 17.2 Hz, 1H, 3-Heq), 1.44(s, 6H, CH3); IRν: 3 501, 1 630, 1 600, 1 387, 1 366, 1 267 cm-1; EI-MSm/z(%): 322(M+, 18), 307(100), 171(88), 69(83), 55(87), 43(90)。

2 結果與討論

本文以廉價的2為起始原料，在氫氧化鉀/水的條件下與異戊烯基溴反應得到單C-異戊烯基化產(chǎn)物3;3在DDQ作用下關環(huán)得4。以5為起始原料,在 K2CO3作用下與MOMCl反應得選擇性酚羥基保護的酮(6, 2-羥基因與羰基形成分子內氫鍵，活性降低，在此條件下不反應);6與4在氮氣的保護下，在氫氧化鉀-水-乙醇的作用下得7;7在無水乙酸鈉作用下關環(huán)得黃烷酮(8);8在鹽酸和甲醇溶液中回流脫去MOM保護得到預期的天然產(chǎn)物(±)-Abyssinone Ⅰ，全程共5步反應，總收率25%。

2的單C-異戊烯基化尚無文獻方法可供參考，本文采用在氫氧化鈉/水的條件下生成了主要產(chǎn)物為單C-異戊烯基化關鍵中間體4,產(chǎn)率35%。我們試圖用較溫和的碳酸鉀作催化劑在丙酮[8]或THF[9]中回流，均未得到預期的3，只得到9(Scheme 2)。還嘗試了用氫化鈉[10]作催化劑在苯中回流，3產(chǎn)率僅10%。

Scheme1

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