新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性*

孫 勇, 潘 坤， 曾潔瓊

(鄖陽(yáng)師范高等專(zhuān)科學(xué)校 化學(xué)系,湖北 丹江口 442700)

本文在文獻(xiàn)[1]方法的基礎(chǔ)上用烯基膦亞胺與苯基異氰酸酯、伯胺的串聯(lián)aza-Wittig反應(yīng)合成了8個(gè)新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a～6h, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， MS和元素分析表征。生物活性測(cè)試結(jié)果表明，部分化合物表現(xiàn)出一定的抑菌活性,其中6c的活性最好,在c(6c)=5×10-5g·L-1時(shí),對(duì)棉花枯萎菌的抑制率達(dá)90%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X4型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；Varian Mercury 400型(400 MHz)核磁共振儀(CDCl3為溶劑TMS為內(nèi)標(biāo))；Finnigan Trace型質(zhì)譜儀(70 eV)；Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

1～4按文獻(xiàn)[1]方法合成。

CompabcdefghRMeEti-Prn-Bun-C5H11--CH2Ph--CH2CH2OH

Scheme1

1.2 6的合成通法

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)瓶中加入4 0.71 g(2 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液和伯胺2 mmol，于室溫靜置反應(yīng)0.5 h～6.0 h。脫去CH2Cl2后加入無(wú)水EtOH 8 mL， EtONa的乙醇溶液(0.2 mmol, 10%)，攪拌下于室溫反應(yīng)4 h～6 h。脫去部分EtOH，殘余物用無(wú)水EtOH重結(jié)晶得6。

2 結(jié)果與討論

2．1 6的合成條件

向4的CH2Cl2溶液中先加入伯胺反應(yīng)，待其全部轉(zhuǎn)化為中間體5后，換用EtOH做溶劑，再加入催化量的EtONa讓5關(guān)環(huán)，以免4先與EtOH反應(yīng)。6的收率在78%～89%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

2.2 可能的反應(yīng)機(jī)理

1H NMR分析表明，R與NH直接相連碳原子上的氫，經(jīng)常與NH氫相互裂分，說(shuō)明了胍中間體5發(fā)生了分子內(nèi)立體選擇性的成環(huán)反應(yīng)，生成2-烷氨基噻吩并嘧啶酮(6)，而不是2-苯氨基噻吩并嘧啶酮(7， Chart 1)。該成環(huán)反應(yīng)的選擇性與我們前期研究[2～4]一致。理論上講，NHPh氫比NHR氫活性高，在強(qiáng)堿EtONa作用下，應(yīng)先成鹽關(guān)環(huán)。

Chart 1

2．3 6的波譜特征

6的1H NMR分析表明，6分子中的3-H和5-H的化學(xué)位移分別在8.33～8.32和8.13～8.11，分別呈一單峰；苯環(huán)質(zhì)子的化學(xué)位移值接近，而分裂方式又不同，故譜圖表現(xiàn)為三級(jí)譜圖，在7.65～7.20，表現(xiàn)為較復(fù)雜的多重峰；芳環(huán)上甲基氫的化學(xué)位移在2.40～2.39，均呈一單峰；側(cè)鏈N-H的氫化學(xué)位移在4.75～4.01，多數(shù)呈一單峰，但有時(shí)也被鄰近碳上氫裂分成二重峰或三重峰；側(cè)鏈烷基R上氫的化學(xué)位移都能得到很好解釋。6均出現(xiàn)100%的分子離子峰；芳香環(huán)的特征碎片峰都很明顯；[M+-CH3]， [M+-R]， [M+-NHR]和失去三唑基等特征碎片離子峰也都很明顯；其它主要的噻吩環(huán)和嘧啶環(huán)破裂碎片離子峰與預(yù)期的結(jié)構(gòu)相符合。元素分析的計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)測(cè)試值相近。

表1 6的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 Experimental results of 6

續(xù)表1

Comp外觀分子式m.p./℃Analysis(calcd)/%CHN收率/%6e白色晶體C20H22N6OS150^15260.64(60.89)5.72(5.62)21.17(21.30)816f白色晶體C22H18N6OS157^15963.61(63.75)4.35(4.38)20.47(20.28)896g白色晶體C21H22N6OS208^21062.31(62.05)5.37(5.45)20.58(20.67)876h白色晶體C17H16N6O2S172^17455.34(55.42)4.39(4.38)22.64(22.81)82

2．4 6的抑菌活性

采用含毒介質(zhì)法對(duì)6的抑菌活性進(jìn)行了初步測(cè)試(見(jiàn)表3)。結(jié)果表明，6a～6h對(duì)棉花枯萎菌(A)，水稻紋枯菌(B)，黃瓜灰霉菌(C)，小麥赤霉菌(D)，蘋(píng)果輪紋(E)及棉花炭疽(F)均有一定的抑菌活性，其中以6c的抑菌活性最好，在c(6c)=5×10-5g·L-1時(shí)，對(duì)A的抑制率達(dá)90%。

*A：棉花枯萎菌； B：水稻紋枯菌； C： 黃瓜灰霉菌； D：小麥赤霉菌； E：蘋(píng)果輪紋； F： 棉花炭疽

[1] 孫勇，丁明武． 2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其殺菌活性[J]．合成化學(xué)，2009，17(5):548-552．

[2] Ding M W, Xu Z F, Liu Z J,etal. A facile and selective synthesis of 2-alkylamino-4H-imidazolin-4-ones[J].Synth Commun,2001,31:1053-1058.

[3] Ding M W, Sun Y, Liu X P,etal. A new solution-phase parallel synthesis of 2-alkylamino-3-aryl-5-phenylmethylene-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-ones[J].Chin J Chem,2003,21:577-580.

[4] Liu M G, Hu Y G, Ding M W. New iminophosphorane-mediated synthesis of thieno[3′,2′ ∶4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones and 5H-2,3-dithia-5,7-diaza-cyclopenta[c,d] indenes[J].Tetrahedron,2008,64(38):9052-9059.