L-脯氨酸催化的硝基烷烴與醛的縮合反應(yīng)*

楊建鑫， 呂 霞， 陸偉棟， 董 菁， 施小新

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院 制藥工程系,上海 200237)

硝基烯烴是一類十分重要的有機(jī)合成中間體[1～6]，通常由硝基烷烴經(jīng)Henry反應(yīng)得到β-硝基醇，再經(jīng)脫水而得[7～9]。Henry反應(yīng)可在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿催化下于低溫進(jìn)行[10～12]，而Henry反應(yīng)的產(chǎn)物β-硝基醇則需在酸或堿催化下經(jīng)高溫(回流)脫水生成硝基烯烴[13，14]。在硝基烯烴的合成中，Henry反應(yīng)和β-硝基醇脫水反應(yīng)可分步進(jìn)行或“一鍋法”完成，但兩種方式中均需加熱，因此，應(yīng)盡可能使用弱堿和弱酸作為反應(yīng)的催化劑，從而使反應(yīng)的收率更高，并使反應(yīng)的應(yīng)用范圍更加廣泛。

最近，我們?cè)谘芯肯趸闊N和醛的“一鍋法”法合成硝基烯烴的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)近中性的氨基酸可作為較理想的催化劑，尤其是L-脯氨酸對(duì)反應(yīng)的催化效果最為理想。

本文研究了氨基酸催化的醛(1a～1i)與硝基甲烷(2)或硝基乙烷(3)的縮合反應(yīng)，高產(chǎn)率(77%～95%)地合成了一系列的硝基烯烴4a～4i和5a,5b,5e,5g，5h(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和MS表征。并考察了各種氨基酸對(duì)4e產(chǎn)率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以L-脯氨酸為催化劑時(shí)，其用量(0.1 eq)較低，且催化活性最強(qiáng)，4e產(chǎn)率達(dá)91%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

SWG X-4型顯微熔點(diǎn)儀；Bruker ADVANCE 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；NICOLET IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP 5989A型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純。

+(or(or)5a, 5b, 5e, 5g, 5h

Scheme1

1．2 4的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入3，4-二甲氧基苯甲醛(1a)5.00 g(30 mmol)和230 mL，攪拌使其溶解，加入L-脯氨酸0.35 g(3 mmol)，回流反應(yīng)(TLC跟蹤)。蒸干硝基甲烷，殘余物用乙酸乙酯(30 mL)和水(10 mL)溶解，分液，水相用少量乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水MgSO4干燥，蒸干溶劑得深棕色固體，用乙醇/水重結(jié)晶得黃色固體4a;1H NMRδ： 3.94(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.92(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.01(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.18(dd,J=8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.54(d,J=13.6 Hz, 1H), 7.97(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν: 3 130, 3 000, 1 635, 1 600, 1 495, 1 340, 1 260, 1 225, 1 160, 1 145, 1 015, 805 cm-1； EI-MSm/z(%)： 209(M+, 100), 178(6), 162(48), 147(16), 133(7), 119(11)。

用類似的方法合成4b～4i和5a,5b,5e,5g，5h(除4i為黃色液體外，其余均為黃色固體)，其表征結(jié)果[15]與Scheme 1預(yù)期結(jié)構(gòu)相符。

2 結(jié)果與討論

2．1 氨基酸的催化活性

以3-吲哚甲醛(1e)和2的反應(yīng)為模板，考察不同氨基酸對(duì)反應(yīng)的催化活性，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可見(jiàn)，各種氨基酸均能催化1e和2的反應(yīng)，生成相應(yīng)的產(chǎn)物4e，但L-脯氨酸的催化活性最強(qiáng)，不僅用量較小，而且副反應(yīng)少，收率明顯較高。

2．2 L-脯氨酸催化的醛與硝基烷烴的縮合反應(yīng)

L-脯氨酸催化1a～1i與2或3的反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表2，表征結(jié)果[15]與Scheme 1預(yù)期相吻合。

2．3 氨基酸構(gòu)型對(duì)反應(yīng)的影響

對(duì)同一種氨基酸而言，其立體構(gòu)型對(duì)反應(yīng)幾乎沒(méi)有影響，即使用L-型、D-型或DL-型氨基酸對(duì)反應(yīng)的速度和收率沒(méi)有影響。但由于天然的氨基酸是L-構(gòu)型，價(jià)格較便宜，本文研究均使用L-型氨基酸作催化劑。

表1 氨基酸對(duì)1e和2反應(yīng)的催化活性Table 1 Catalytic activities of amino acids on the reaction between 1e and 2

表2 L-脯氨酸催化的醛與硝基烷烴的縮合反應(yīng)結(jié)果Table 1 Condensation results of L-proline-catalyzed nitroalkanes with aldehydes

2．4 硝基烯烴的順、反構(gòu)型

在L-脯氨酸催化下，醛與硝基烷烴反應(yīng)所生成的硝基烯烴的幾何構(gòu)型都為反式，即(E)-型，而且反應(yīng)的順?lè)催x擇性很高，1H NMR分析表明，產(chǎn)物中幾乎不含順式異構(gòu)體，反式含量都在99%以上。

3 結(jié)論

通過(guò)L-脯氨酸催化硝基甲烷或硝基乙烷與各種醛的“一鍋”反應(yīng)，合成了一系列硝基烯烴。與文獻(xiàn)方法相比，主要優(yōu)點(diǎn)是L-脯氨酸是一種近中性的化合物，本文報(bào)道的方法適用于一些對(duì)強(qiáng)堿或強(qiáng)酸較敏感的化合物的合成。而且L-脯氨酸的用量較小，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，收率很高，產(chǎn)物的順?lè)催x擇性也很高。

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[15] 4b:1H NMRδ： 6.07(s, 2H), 6.88(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.08(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.48(d,J=13.5 Hz, 1H), 7.93(d,J=13.5 Hz, 1H); IRν: 3 180, 2 920, 1 630, 1 600, 1 495, 1 340, 1 270, 1 100, 1 030, 970, 915, 810 cm-1； EI-MSm/z(%)： 193(M+, 100), 150(6), 146(78), 117(11), 89(38), 63(17)． 4c:1H NMRδ： 4.02(s, 3H), 7.08(dd,J=7.6 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.19(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.49～7.60(m, 1H), 7.74(dd,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.02(d,J=13.6 Hz, 1H), 8.20(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν: 3 100, 2 945, 1 625, 1 505, 1 490, 1 340, 1 260, 1 160, 1 020, 965, 745 cm-1； EI-MSm/z(%)： 179(M+, 100), 162(35), 131(44), 118(39), 105(19), 91(34), 77(41)． 4d:1H NMRδ： 3.87(s, 3H), 6.96(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.48～7.55(m, 3H), 7.98(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν： 3 150, 2 920, 2 830, 1 630, 1 602, 1 515, 1 340, 1 250, 1 170, 1 040, 960, 730, 705 cm-1； EI-MSm/z(%)： 179(M+, 56), 132(100), 121(17), 103(7), 89(30), 77(24)． 4e：1H NMRδ： 7.25～7.38(m, 2H), 7.54～7.62(m, 1H), 7.93(d,J=13.4 Hz, 1H), 7.96～8.02(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.40(d,J=13.4 Hz, 1H); IRν: 3 400, 3 100, 2 540, 1 615, 1 475, 1 303, 1 240, 1 175, 925, 800, 745 cm-1； EI-MSm/z(%)： 188(M+, 100), 171(8), 145(27), 141(70), 130(13), 115(91) , 104(10), 89(17)． 4f：1H NMRδ： 6.88(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.01(dd,J=7.5 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.30～7.41(m, 1H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.99(d,J=13.6 Hz, 1H), 8.14(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν: 3 420, 2 925, 2 850, 1 620, 1 600, 1 495, 1 330, 1 245, 970, 755 cm-1； EI-MSm/z(%)： 165(M+, 34), 132(9), 118(100), 90(22), 77(10), 65(17)． 4g：1H NMRδ： 6.96(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.71(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.84(d,J=13.5 Hz, 1H), 8.03(d,J=13.5 Hz, 1H)； IRν: 3 365, 3 050, 2 510, 1 598, 1 485, 1 340, 1 255, 1 160, 970, 825 cm-1； EI-MSm/z(%)： 165(M+, 67), 148(9), 118(100), 107(15), 91(26), 65(28)． 4h:1H NMRδ： 3.90(s, 3H), 6.92(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.29(dd,J=8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.45(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d,J=13.5 Hz, 1H), 7.99(d,J=13.5 Hz, 1H); IRν： 3 475, 3 050, 2 580, 1 605, 1 520, 1 490, 1 360, 1 295, 1 160, 1 015, 815 cm-1； EI-MSm/z(%)： 195(M+, 100), 148(55), 133(28), 105(12), 89(19), 78(11)． 4i:1H NMRδ： 1.15(d,J=6.8 Hz, 6H), 2.55～2.75(m, 1H), 7.18(d,J=13.5 Hz, 1H), 7.29(dd,J=13.5 Hz, 7.2 Hz, 1H)．5a：1H NMRδ： 2.50(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.91～6.98(m, 2H), 7.14(dd,J=8.3 Hz， 1.5 Hz, 1H), 8.07(s, 1H); IRν: 3 128, 2 926, 1 645, 1 600, 1 525, 1 340, 1 284, 1 118, 982, 926, 845 cm-1； EI-MSm/z(%)： 223(M+, 100), 224(12), 192(13), 176(75), 161(32), 146(30), 131(37), 91(27)．5b:1H NMRδ： 2.46(s, 3H), 6.05(s, 2H), 6.85(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.98(dd,J=8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.02(s, 1H); IRν: 3 180, 2 920, 1 665, 1 598, 1 525, 1 418, 1 328, 1 260, 1 025, 995, 825 cm-1； EI-MSm/z(%)： 207(M+, 67), 103(100), 167(16), 160(73), 159(20), 131(23), 102(50), 77(60)．5e：1H NMRδ： 2.54(s, 3H), 7.27～7.38(m, 2H), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.58(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.83(d,J=7.8 Hz， 1H), 8.53(s, 1H), 8.75(d,J=2.4 Hz, 1H); IRν: 3 400, 3 100, 1 630, 1 575, 1 475, 1 322, 1 280, 1 220, 1 105, 965, 750 cm-1； EI-MSm/z(%)： 202(M+, 100), 203(15), 157(22), 156(27), 155(79), 145(44),128(63)．5g：1H NMRδ： 2.48(s, 3H), 5.70(s, 1H), 6.94(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.7 Hz, 2H), 8.08(s, 1H); IRν: 3 300, 2 926, 1 650, 1 600, 1 435, 1 288, 1 200, 1 180, 1 190, 988, 835 cm-1; EI-MSm/z(%)： 179(M+, 61), 132(100), 133(20), 131(69), 121(33), 115(21)．5h：1H NMRδ： 2.47(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.16(s,1H), 6.95(d,J=1.4 Hz, 1H), 6.98(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.04(dd,J=8.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.04(s, 1H); IRν: 3 525, 1 645, 1 545, 1 500, 1 500, 1 288, 1 178, 1 025, 998, 845 cm-1； EI-MSm/z(%)： 209(M+, 100), 210(12), 163(17), 162(89), 147(54), 131(26), 103(82), 91(45)．