Ghrelinoma: 一種新的胰腺內(nèi)分泌腫瘤和高ghrelin血癥

朱麗明 魯重美 陳原稼

·綜述與講座·

Ghrelinoma:一種新的胰腺內(nèi)分泌腫瘤和高ghrelin血癥

朱麗明 魯重美 陳原稼

胰腺內(nèi)分泌腫瘤是一類少見和罕見的腫瘤[1-5]，通常分為功能性的和無功能性的[1、3、5]。 前者主要是腫瘤過多地分泌激素導(dǎo)致出現(xiàn)特定的臨床綜合征，如胃泌素瘤導(dǎo)致卓-艾綜合征(Zollinger Ellison syndrome)、血管活性腸肽瘤導(dǎo)致Verner-Morrison 綜合征等。無功能性的胰腺內(nèi)分泌腫瘤并非不過多地分泌激素，而是分泌的激素如胰多肽、神經(jīng)降壓肽等不會導(dǎo)致特殊的臨床癥狀[5]。功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤和生長抑素瘤等9種腫瘤。除胰島素瘤外, 其他各種胰腺內(nèi)分泌腫瘤多數(shù)為惡性[1, 2, 5-8]。

Ghrelin是1999年在大鼠胃中分離得到的由28個(gè)氨基酸組成的胃腸肽類激素[9]，盡管ghrelin加入胃腸肽類激素大家庭已經(jīng)10年,但是它目前仍然是最新的胃腸激素，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體[9-10]。 在正常生理狀況下，該激素主要由胃黏膜的細(xì)胞分泌并且廣泛分布于多種臟器，包括肺、胃腸道、多種內(nèi)分泌腺體以及胰腺的胰島細(xì)胞等[9-11]。 在多種內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌的消化道腫瘤中也較為廣泛地表達(dá)[10]。

2003年意大利首次發(fā)現(xiàn)了1例以分泌ghrelin為主的胰腺內(nèi)分泌腫瘤[12]，從此胰腺內(nèi)分泌腫瘤的家庭出現(xiàn)了新的成員——ghrelinoma。2004年瑞典又報(bào)告了第2例原發(fā)在胃部的ghrelinoma[13]。 2009年在歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會上，法國報(bào)道了3例高ghrelin血癥的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中1例系胃泌素瘤，另外2例無明確的臨床綜合征[14-15]。 至今國際上總共報(bào)道了上述5例高ghrelin血癥的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中2例確診為ghrelinoma，而國內(nèi)尚無報(bào)道。本文簡要地介紹5例高ghrelin血癥的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(含ghrelinoma)的臨床病理特點(diǎn), 以供國內(nèi)同行了解。

世界上首例ghrelinoma的患者是女性，66 歲。 既往有高血壓、糖尿病史5年，因“小腸不全阻塞”發(fā)作轉(zhuǎn)診外科。 影像學(xué)檢查包括奧曲肽核素顯像發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤伴有肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，最初認(rèn)為屬于無功能的胰腺內(nèi)分泌腫瘤。術(shù)前檢測發(fā)現(xiàn)空腹血漿ghrelin水平非常高，為12 000 pM[對照組空腹血漿ghrelin水平為(329±32) pM]。 患者體型肥胖，體重指數(shù)(BMI)達(dá)29.9 kg/m2。原發(fā)腫瘤位于胰腺，術(shù)中發(fā)現(xiàn)有淋巴轉(zhuǎn)移。給予患者奧曲肽和5-FU等化療，以及隨后給予重組干擾素α-2b替代化療，但患者于診斷后 28 個(gè)月死亡[12]。

第2例ghrelinoma患者是46 歲的男性，體型肥胖，BMI為32 kg/m2。2年前診斷為高血壓，因消化道隱性出血和貧血入院。入院前3～4個(gè)月出現(xiàn)間斷腹瀉、夜間盜汗，此外再無其他任何臨床癥狀。胃鏡檢查顯示胃體部腫瘤，內(nèi)鏡下取活檢并行病理檢查。腹部CT發(fā)現(xiàn)有肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，生長抑素受體核素顯像檢查顯示胃原發(fā)病灶和肝臟轉(zhuǎn)移灶呈高攝取濃聚?；颊呖崭寡獫{ghrelin水平達(dá)2.1×106pg/ml，而對照組空腹血漿ghrelin水平<5000 pg/ml。診斷為胃部ghrelinoma[13]。給予卡鉑、依托泊苷化療后發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移病灶增多，病情進(jìn)展，后加用泰索帝和環(huán)磷酰胺以及銦In111標(biāo)記的奧曲肽同位素放射治療，病情沒有好轉(zhuǎn)。 確診9個(gè)月后發(fā)生糖尿病和甲狀腺功能減低，使用胰島素治療。因胃部腫瘤出現(xiàn)腹痛，且有消化道出血，失血性貧血，第12個(gè)月隨訪時(shí)腹瀉加重。原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤組織的免疫組化染色均顯示ghrelin陽性(圖1)。 此外，腫瘤組織Ki-67 染色陽性細(xì)胞高達(dá)10%?；颊哂诖_診后 15個(gè)月死亡[13]。

a:原發(fā)部位在胃部的ghrelinoma；b:肝轉(zhuǎn)移的ghrelinoma

2009 年法國Walter等報(bào)告了3例高ghrelin血癥的消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,其中1例因臨床表現(xiàn)為較典型的卓-艾綜合征并且血漿胃泌素顯著升高,診斷為胃泌素瘤,另外2例無明顯的臨床綜合征,診斷為消化道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[14-15]。3例患者均有明顯的食欲下降, 無肢端肥大,空腹血清ghrelin水平分別為101 966 pg/ml、63 711 pg/ml和49 028 pg/ml。與前兩例ghrelinoma不同的是,這3個(gè)患者的BMI低,分別為17 kg/m2、16 kg/m2和23 kg/m2。腫瘤原發(fā)部位分別是胰腺、直腸和膽囊,確診時(shí)腫瘤均發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移。病理診斷為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,腫瘤組織中g(shù)hrelin免疫組化染色陽性。3例患者均接受了不同的化療,均無療效且病情進(jìn)展，分別于確診后的5個(gè)月、12個(gè)月和2個(gè)月死亡[14-15]。 耐人尋味的是除了胃泌素瘤之外,Walter等人僅診斷另外兩例患者是高ghrelin血癥的消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而不診斷為ghrelinoma,而事實(shí)上診斷ghrelinoma的臨床和病理證據(jù)已經(jīng)基本具備。

歸納5例高ghrelin血癥腫瘤(包括ghrelinoma)的臨床病理特點(diǎn)主要有：[12-15](1)均位于消化系統(tǒng)；(2)均為高分化的神經(jīng)內(nèi)泌腫瘤；(3)均為惡性，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移；(4)無特定的臨床綜合征；(5)腫瘤組織ghrelin免疫組化染色陽性；(6)對化療以及奧曲肽等治療效果不佳；(7)預(yù)后差，生存率堪比胰腺癌。診斷ghrelinoma和高ghrelin血癥的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,最關(guān)鍵的臨床指標(biāo)是患者空腹血清或血漿中g(shù)hrelin水平的異常升高以及病理診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。因此，臨床上遇到無功能的胰腺內(nèi)分泌腫瘤時(shí), 需要考慮鑒別是否可能為ghrelinoma,需要檢測患者空腹外周血漿或血清ghrelin水平?；蛟S,以往曾診斷為無功能的胰腺內(nèi)分泌腫瘤中,有少部分可能是ghrelinoma或者存在高ghrelin血癥。 此外,臨床中遇到消化道其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)也需要考慮ghrelinoma的可能性,因?yàn)檫@種腫瘤的原發(fā)部位不局限于胰腺。需要強(qiáng)調(diào)的是腫瘤組織中g(shù)hrelin免疫組化染色陽性不是診斷的主要標(biāo)準(zhǔn),其他腫瘤的組織中,有時(shí)ghrelin染色也為陽性[10,16]。

大多數(shù)的胰腺內(nèi)分泌腫瘤乃至神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后較好,即使惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后,仍然有較高的5年生存率。然而,從目前現(xiàn)有的資料來看，ghrelinoma和高ghrelin血癥的消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后極差,其原因不明。文獻(xiàn)報(bào)道ghrelin通過多種途徑能夠促腫瘤細(xì)胞生長[10-11]。我們推測高ghrelin血癥可能通過內(nèi)分泌途徑以及同時(shí)通過旁分泌和自分泌的方式促進(jìn)瘤細(xì)胞快速生長,從而導(dǎo)致患者較快地病死。因此有必要將這種預(yù)后極差的腫瘤和其他的胰腺內(nèi)分泌腫瘤鑒別,以便給予患者更為積極地治療和密切隨訪。

至今世界上僅確認(rèn)的2例ghrelinoma患者和3例高ghrelin血癥的消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均出自歐洲[12-15],中國有著極為龐大的人口基數(shù),理論上應(yīng)該也有g(shù)hrelinoma的患者,很可能是我們還未發(fā)現(xiàn)這類病例。法國Walter等人回顧性地分析2007年2月至10月間72例分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，檢測到3例患者血漿ghrelin異常增高[15]，比例不是很低。經(jīng)過同行的努力，我們希望在不久的將來,亞洲第一例ghrelinoma能在我國發(fā)現(xiàn)。此外,有必要在胰腺內(nèi)分泌腫瘤或消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中測定有無高ghrelin血癥。因?yàn)閺哪壳坝邢薜馁Y料來看，高ghrelin血癥的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后極差,需要我們臨床醫(yī)師警惕和特別關(guān)注。

[1] House MG,Schulick RD.Endocrine tumors of the pancreas.Curr Opin Oncol,2006,18:23-29.

[2] Oberg K,Eriksson B. Endocrine tumours of the pancreas.Best Pract Res Clin Gastroenterol,2005,19:753-781.

[3] Halfdanarson TR,Rubin J,Farnell MB,et al.Pancreatic endocrine neoplasms: epidemiology and prognosis of pancreatic endocrine tumors.Endocr Relat Cancer,2008,15:409-427.

[4] Modlin IM,Oberg K,Chung DC,et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.Lancet Oncol,2008,9: 61-72.

[5] Jensen RT.Pancreatic endocrine tumors:recent advances.Ann Oncol,1999,4:170-176.

[6] 陳原稼,吳海燕.胰島素瘤//李兆申,許國銘.現(xiàn)代胰腺病學(xué).北京:人民軍醫(yī)出版社,2006:963-965.

[7] Gumbs AA,Moore PS,Falconi M,et al.Review of the clinical, histological, and molecular aspects of pancreatic endocrine neoplasms.J Surg Oncol,2002,81:45-53.

[8] Jonkers YM,Ramaekers FC,Speel EJ.Molecular alterations during insulinoma tumorigenesis.Biochim Biophys Acta,2007,1775:313-332.

[9] Kojima M,Hosoda H,Date Y,et al.Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach.Nature,1999,402:656-660.

[10] Nikolopoulos D,Theocharis S,Kouraklis G.Ghrelin′s role on gastrointestinal tract cancer.Surg Oncol,2010,19:e2-e10.

[11] Korbonits M,Goldstone AP,Gueorguiev M,et al.Ghrelin-a hormone with multiple functions.Front Neuroendocrinol,2004,25:27-68.

[12] Corbetta S,Peracchi M,Cappiello V,et al.Circulating ghrelin levels in patients with pancreatic and gastrointestinal neuroendocrine tumors: identification of one pancreatic ghrelinoma.J Clin Endocrinol Metab,2003,88:3117-3120.

[13] Tsolakis AV,Portela-Gomes GM,Stridsberg M,et al.Malignant gastric ghrelinoma with hyperghrelinemia.J Clin Endocrinol Metab,2004,89:3739-3744.

[14] Walter T,Chardon L,Cohen R,et al.Over Hyperghrelinemia in Well-Differentiated Neuroendocrine Carcinomas:Incidence and Correlations with Clincial and Pathological Data(abstract) Neuroendocrinology,2008,90:141.

[15] Walter T,Chardon L,Hervieu V,et al.Major hyperghrelinemia in advanced Well-differentiated neuroendocrine carcinomas:report of three cases.Eur J Endocrinol,2009,161:639-45.

[16] Volante M,Allia E,Gugliotta P,et al.Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors.J Clin Endocrinol Metab,2002,87:1300-1308.

2010-03-29)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.05.029

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科

，陳原稼，Email:yuanjchen@gmail.com