云克聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(西安 710038)

李 羽 張 巖 安麗君 劉 潔

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以慢性、對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。如未進(jìn)行及時有效的醫(yī)療干預(yù),致殘率較高。來氟米特(LEF)是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑,動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)其對 RA有治療作用,現(xiàn)已在廣泛應(yīng)用于臨床,本文采用國產(chǎn)新型核素藥物 99Tcm-MDP(云克)與來氟米特聯(lián)合治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,觀察其臨床療效及不良反應(yīng),現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 2008年1月至2009年9月在我院門診及住院部就診的82例RA患者,其中男20例,女62例,年齡 19～68歲。均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn),且處于疾病活動期,疾病活動的指標(biāo)需同時滿足下面 3條:①關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個;②關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥5個;③符合下面 3條中的任意 2條:隨訪當(dāng)日晨僵時間＞45min,紅細(xì)胞沉降率≥30mm/h,超敏 C反應(yīng)蛋白≥正常上限的1.5倍,關(guān)節(jié)病變 X線分期為Ⅱ期以上。所有患者在入選時均未接受過慢作用藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其它免疫系統(tǒng)疾病,有高血壓、糖尿病、心臟病,有肝腎功能損害及血液系統(tǒng)疾病,有消化道潰瘍病史者,孕婦及哺乳期婦女,有使用免疫抑制劑相關(guān)禁忌證者。82例RA患者隨機(jī)分為三組,實(shí)驗(yàn)組 27例,男6例,女21例;來氟米特對照組 28例,男7例,女21例,云克對照組 27例,男7例,女20例。三組患者在年齡、性別、病程方面經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),具有可比性。

2 試驗(yàn)方法及療程 實(shí)驗(yàn)組接受云克(成都云克藥業(yè)公司)10 mg,1次/d靜脈滴注,入組當(dāng)日開始使用 10d,間隔 20d重復(fù)應(yīng)用,共 3次,同時服用來氟米特 20mg,1次 /d治療;來氟米特對照組,接受來氟米特 20mg,1次 /d治療;云克對照組云克使用方法同實(shí)驗(yàn)組。

各組患者療程均為12周,12周內(nèi)用藥劑量不變,治療開始時同時服用雙氯芬酸鈉緩釋片,75mg,1次 /d,應(yīng)用 4周后停藥。

3 觀察指標(biāo) 在治療前及治療后 12周分別對以下指標(biāo)進(jìn)行評價:晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、超敏 C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血沉(ESR),類風(fēng)濕因子(RF)。

4 療效評定 比較三組治療 l2周后達(dá) ACR20、ACR50、ACR70緩解率,ACR20%(50%、70%)定義為:患者關(guān)節(jié)壓痛腫脹數(shù)(按 28個關(guān)節(jié)計算)中有20%(50%、70%)的改善并合并下列 5項中至少 3項的改善≥20%(50%、70%):患者對關(guān)節(jié)疼痛的V AS評分,患者對疾病總體狀況的VAS評分,醫(yī)生對疾病總體狀況 VAS評分,急性期反應(yīng)物(ESR或 hs-CRP),健康狀況問卷 HAQ評分。

5 不良反應(yīng)監(jiān)測 記錄有無發(fā)熱、皮疹、腹瀉、肝脾和淋巴結(jié)腫大等,記錄其發(fā)生時間,嚴(yán)重程度,持續(xù)時間及處理措施;查血、尿常規(guī)及肝、腎功能,記錄藥物不良反應(yīng)。

6 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料比較采用 t檢驗(yàn),率的比較采用i2檢驗(yàn)。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 療效評價 全部病例經(jīng) 12周治療,治療結(jié)束時總有效率見表1。實(shí)驗(yàn)組 92.6%,來氟米特對照組85.7%,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);云克對照組有效率為63.0%,與實(shí)驗(yàn)組比較差異明顯(P＜0.01)。顯示實(shí)驗(yàn)組療效好于兩對照組。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組療效比較(n)

2 指標(biāo)變化分析 治療結(jié)束時 5項療效指標(biāo)觀察見表2～4。在晨僵時間、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、超敏 C反應(yīng)蛋白、血沉及類風(fēng)濕因子改善方面,實(shí)驗(yàn)組均好于對照組,分別與對照組比較差異顯著,但云克對照組患者治療前后類風(fēng)濕因子滴度變化不明顯(見表4)(P＞0.05)。

表2 實(shí)驗(yàn)組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表2 實(shí)驗(yàn)組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

關(guān)節(jié)腫痛數(shù)(個)7.47±3.78 4.87±2.16 4.12±2.85 ＜0.01 Hs-CRP(mg/ml)26.72±19.65 7.16±3.91 18.64±13.76 ＜0.01 ESR(mm/h)44.46±29.73 14.84±9.38 30.78±19.56 ＜0.01 RF(IU/ml)73.35±41.31 35.68±21.36 38.24±20.38 ＜0.01

表3 來氟米特對照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表3 來氟米特對照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

Hs-CRP(mg/ml)27.56±17.15 10.72±6.45 16.35±8.16 ＜0.01 ESR(mm/h)61.31±28.50 28.32±16.37 33.78±13.95 ＜0.01 RF(IU/ml)71.95±43.78 48.11±23.54 23.23±16.52 ＜0.05

表4 云克對照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

表4 云克對照組患者治療前后臨床指標(biāo)比較(±s)

關(guān)節(jié)腫痛數(shù)(個)7.68±4.45 5.43±2.11 2.63±1.62 ＜0.05 Hs-CRP(mg/ml)25.12±11.65 16.68±9.32 10.28±8.76 ＜0.05 ESR(mm/h)58.43±31.72 29.76±17.72 30.36±18.52 ＜0.01 RF(IU/ml)74.61±45.86 66.28±41.32 8.42±6.13＞0.05

3 安全性觀察 實(shí)驗(yàn)組在治療期間有 5例出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高,經(jīng)藥物保肝治療好轉(zhuǎn);2例出現(xiàn)惡心、上腹部不適,加用制酸劑及粘膜保護(hù)劑后可堅持正常治療;1例出現(xiàn)皮疹,可堅持用藥,不良反應(yīng)發(fā)生率29.6%。

來氟米特對照組有 3例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,2例在用藥 2次后出現(xiàn)白細(xì)胞減少,加用保肝及升白細(xì)胞藥物堅持治療 12周;2例出現(xiàn)惡心、上腹部不適,加用制酸劑及粘膜保護(hù)劑完成治療,不良反應(yīng)發(fā)生率 26%。上述兩組比較,不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

云克對照組有 2例治療過程中出現(xiàn)一過性皮疹,但可耐受,未經(jīng)特殊治療,堅持用藥至12周,不良反應(yīng)發(fā)生率 7%。

討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種致殘率較高的疾病,嚴(yán)重危害人類身體健康。臨床主張早期診斷,早期治療,按照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南及2008年美國風(fēng)濕病學(xué)會治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的推薦意見,一旦診斷明確,應(yīng)盡早采用慢作用藥物治療[1,2]。

云克由微量元素锝和亞甲基二磷酸鹽組成,利用锝在低價態(tài)時的價態(tài)變化,通過锝元素獲得或失去電子而不斷清除人體的自由基,保護(hù)超氧化物歧化酶活力,抑制病理復(fù)合物的產(chǎn)生,防止自由基對組織的破壞。甲基二磷酸鹽通過螯合金屬離子可降低膠原酶對軟骨組織的破壞作用,修復(fù)軟骨逆轉(zhuǎn)病情。云克能抑制炎性介質(zhì)白介素 1的產(chǎn)生,抑制前列腺素 E和組胺的產(chǎn)生和釋放,降低外周血中性粒細(xì)胞水平,從而起到抗炎作用,在臨床已開始應(yīng)用于RA的治療[3]。

來氟米特是一種新型免疫抑制劑,通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性而抑制嘧啶核苷酸的合成途徑,抑制酪氨酸激酶的活性而抑制 T細(xì)胞激活時信號的傳導(dǎo);其代謝產(chǎn)物抑制滑膜成纖維細(xì)胞的金屬蛋白酶的產(chǎn)生,且可能抑制機(jī)體一氧化氮的合成從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用,目前已廣泛應(yīng)用于RA的臨床治療,且取得了較好的療效。本研究采用國產(chǎn)新型核素藥物云克與來氟米特相聯(lián)合的方法治療 RA,通過與來氟米特單藥治療進(jìn)行對比,結(jié)果顯示:實(shí)驗(yàn)組治療 12周后,在晨僵時間、關(guān)節(jié)腫痛數(shù)、超敏 C反應(yīng)蛋白、血沉及類風(fēng)濕因子滴度等檢驗(yàn)指標(biāo)及療效評價方面改善明顯,均好于兩對照組,證實(shí)了該方案的有效性,而不良反應(yīng)無明顯增加(29.6%對 26%)。同時實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,云克單藥治療 RA在改善臨床癥狀及降低類風(fēng)濕因子方面不盡如人意,與一些研究不符[4]。

本研究將核素制劑云克與來氟米特聯(lián)合應(yīng)用,既發(fā)揮核素與二膦酸鹽螯合劑促進(jìn)軟骨修復(fù)的優(yōu)勢,又可協(xié)同發(fā)揮免疫抑制作用從而阻止病情進(jìn)展,取得了較好的療效,同時不良反應(yīng)無明顯增加。在一定病例數(shù)量范圍內(nèi)證實(shí)了二者聯(lián)合用藥,對 RA的治療有較好的效果,且不增加藥物的不良反應(yīng),應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大病例及延長治療時間進(jìn)行觀察。

[1] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南(草案).中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7(4):250-254.

[2] Kenneth GS,Gim GT,Nivedita M P.American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis.Arthritis&Rheumatism,2008,15,59(6):762-78.

[3] 穆 榮,陳 適,栗占國,等.99Tcm-亞甲基二膦酸鹽在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其對炎性細(xì)胞因子的抑制作用.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2004,8(1):39-41.

[4] 宋小龍,王國申,崔永剛.云克治療 20例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2008,2(21):43-44.