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    蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備

    2010-11-22 05:31:58張倩張晶周欣闕劍云于西全宋洪濤福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福州市50004南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科福州市5005廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系廈門市61005
    中國藥房 2010年5期

    張倩,張晶,周欣,闕劍云,于西全,宋洪濤#(1.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,福州市50004;.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科,福州市 5005;.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,廈門市 61005)

    蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備

    張倩1*,張晶2,周欣2,闕劍云3,于西全2,宋洪濤2#(1.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,福州市350004;2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科,福州市 350025;3.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,廈門市 361005)

    目的:制備蘭索拉唑腸溶微丸膠囊。方法:采用流化床包衣技術(shù),在空白丸芯上依次包以主藥層、隔離層和腸溶層,制備成蘭索拉唑腸溶微丸,將腸溶微丸裝入普通膠囊制成蘭索拉唑腸溶微丸膠囊,并考察3批制劑的載藥率及在人工腸液和人工胃液中的釋放情況。結(jié)果:所制微丸圓整度高,外觀亮澤,載藥均勻、載藥率高(平均值在96%以上),包衣效果好;其在人工腸液中45min的體外累積釋放率大于(94.3±0.76)%,在人工胃液中2h的釋放量小于(6.2±1.6)%。結(jié)論:所制蘭索拉唑腸溶微丸膠囊工藝可行,重現(xiàn)性良好,質(zhì)量穩(wěn)定可靠,具有良好的體外釋藥性和耐酸力。

    蘭索拉唑;腸溶微丸膠囊;制備;流化床包衣;釋放

    蘭索拉唑(Lansoprazole)是第2代質(zhì)子泵抑制劑,可選擇性、非競爭性地抑制胃壁細胞中的質(zhì)子泵H+/K+-(三磷酸腺苷)ATP酶,從而阻斷胃酸分泌的終末環(huán)節(jié),產(chǎn)生強烈而持久的抑酸作用[1]。本品為弱堿性苯并咪唑類化合物,對濕、熱、光不穩(wěn)定,特別是在酸性溶液中降解更快[2,3]。目前上市的蘭索拉唑口服制劑有腸溶片以及采用腸溶膠囊殼分裝藥物粉末而制備的普通腸溶膠囊,這2種劑型均存在以下缺點:一旦腸溶衣或膠囊殼破損將失去其腸溶作用,導(dǎo)致藥物在胃液中釋放并降解,從而降低或失去藥效,并增加副作用的發(fā)生。而腸溶微丸具有優(yōu)越的制劑學(xué)性質(zhì),個別微丸的損壞不會影響整體制劑的釋藥性質(zhì),可以克服上述2種劑型的缺點,且目前尚未見有關(guān)蘭索拉唑腸溶微丸制劑的報道。本試驗采用流化床包衣技術(shù)制備了蘭索拉唑腸溶微丸膠囊,并對制劑處方和工藝進行了優(yōu)化。

    1 儀器與試藥

    UV-2501型紫外分光光度計(日本島津公司);FA1004型電子天平(上海天平儀器廠);HJ-180-GC型多功能制粒包衣機(重慶榮凱機械制造有限公司);ZRS-6型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)。

    蘭索拉唑標準品(中國藥品生物制品檢定所,批號:100709-200501,供含量測定用);蘭索拉唑原料藥(桂林華信制藥有限公司,批號:080102,含量:99.0%);蘭索拉唑腸溶微丸膠囊(福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,規(guī)格:每粒30mg);空白丸芯(杭州高成生物營養(yǎng)技術(shù)有限公司,粒徑:1.0mm);羥丙基甲基纖維素(HPMC,山東泰安瑞泰纖維素有限公司,黏度:5mPa·s)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 蘭索拉唑含量測定方法學(xué)考察

    2.1.1 線性范圍。稱取蘭索拉唑標準品(按無水物計算)約10mg,精密稱定10.1mg,置于100mL容量瓶中,加甲醇溶解,并稀釋至刻度,搖勻。分別精密量取上述溶液0.3、1.0、2.0、3.0、5.0、6.0mL置于25mL容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,得到質(zhì)量濃度分別為 1.21、4.02、8.04、12.06、20.10、24.12μg·mL-1的標準品溶液。照紫外-可見分光光度法,于284nm波長處測定各溶液的吸光度[4],以吸光度A對濃度C(μg·mL-1)進行線性回歸,得回歸方程:A=0.025C+0.143(r=0.9999)。結(jié)果表明,蘭索拉唑檢測濃度線性范圍為1.21~24.12μg·mL-1。

    2.1.2 精密度試驗。取“2.1.1”項下標準品溶液(20.10μg·mL-1)于284nm波長處測定其吸光度,重復(fù)測定6次,結(jié)果RSD=0.06%,表明精密度良好。

    2.1.3 回收率試驗。取蘭索拉唑標準品約10.0、12.5、15.0mg各3份,精密稱定,分別置于100mL容量瓶中,分別加入空白丸芯90.0、112.5、135.0mg,再加入甲醇適量,超聲完全溶解后定容,于284nm波長處測定蘭索拉唑吸光度。結(jié)果平均回收率為99.6%,RSD=0.99%,表明回收率較高,方法可靠。

    2.1.4 穩(wěn)定性試驗。取“2.2”項下供試品溶液分別在0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0h時于284nm波長處測定吸光度,結(jié)果其RSD=0.19%。表明供試品溶液在8h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2 體外釋放度的測定

    取蘭索拉唑腸溶微丸膠囊,照《中國藥典》2005年版二部附錄ⅩD溶出度測定法第一法裝置進行試驗。以鹽酸溶液(9→1000,模擬的人工胃液)1000mL為溶出介質(zhì),溫度37℃,轉(zhuǎn)速100r·min-1,在2h時,立即將轉(zhuǎn)籃升出液面,將鹽酸溶液棄去,隨即移入預(yù)先熱至37℃的pH 6.8的磷酸鹽緩沖液(PBS,模擬的人工腸液)1000mL,繼續(xù)依法操作,定時吸取溶出液20mL,濾過,精密量取續(xù)濾液10mL至20mL棕色容量瓶中,用pH 6.8的PBS稀釋至刻度,搖勻,得供試品溶液,于284nm波長處測定吸光度;另精密稱取蘭索拉唑標準品15mg,置于20mL棕色容量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻;取2.0mL,置于100mL棕色容量瓶中,加pH 6.8的PBS稀釋至刻度,搖勻,于284nm波長處測定吸光度,計算每粒的釋放度,限度為標示量的75%[5]。

    2.3 酸中釋放量的測定

    以鹽酸溶液(9→1000)1000mL為溶劑,溫度37℃,轉(zhuǎn)速100r·min-1,在2h時,立即將轉(zhuǎn)籃升出液面,取殘留顆粒,用水洗凈表面的鹽酸溶液,用濾紙吸干,置于100mL容量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液1.0mL,置于20mL棕色容量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另精密稱取蘭索拉唑標準品適量,加甲醇溶解并定量稀釋成每1mL中約含15μg的溶液,作為標準品溶液。在284nm波長處測定吸光度,計算每粒的含量A,(1-A)即為酸中釋放量,應(yīng)不得大于標示量的10%[5]。酸中釋放量越小表明制劑的耐酸力越強。

    2.4 腸溶微丸的制備

    2.4.1 主藥層包衣。取純化水適量,攪拌下,緩慢加入處方量HPMC作為黏合劑,溶解完全后,分別依次加入處方量無水碳酸鈉作為酸堿調(diào)節(jié)劑,加入聚山梨酯-80作為增溶劑,溶解完全后再加入二甲基硅油作為助懸劑,避光加入處方量的蘭索拉唑,將純化水加至足量,攪拌得均勻的混懸液。取1kg空白丸芯置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣。進風(fēng)溫度50℃,霧化壓力Ⅰ0.2MPa,霧化壓力Ⅱ0.05MPa,物料溫度36~40℃,噴漿速度3.0mL·min-1。

    經(jīng)預(yù)試驗,確定以對載藥微丸載藥率影響較大的HPMC用量(A)、二甲基硅油用量(B)及聚山梨酯-80用量(C)為考察因素,以蘭索拉唑的載藥率(載藥率(%)=微丸含藥量×微丸重量/投藥量×100%)作為評價指標,每個因素設(shè)計3個水平,選用L9(34)正交試驗表進行試驗。因素水平表見表1,正交試驗結(jié)果及方差分析見表2、表3。

    表1 因素水平表Tab 1Factors and levels

    表2 正交試驗結(jié)果Tab 2 Results of orthogonal test

    表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of analysis of variance

    由表2直觀分析和表3方差分析結(jié)果可知,影響因素的主次順序為A>C>B,其中因素A具有顯著性差異。據(jù)此確定最優(yōu)處方為A3B3C2,即處方組成為HPMC 6%、二甲基硅油5%、聚山梨酯-801.0%。

    按最佳處方配制主藥層包衣液,制備3批樣品,所得載藥微丸的載藥率分別為97.7%、96.4%、96.8%,載藥率較高,批間差異較小,表明正交試驗優(yōu)化的處方較佳。

    2.4.2 隔離層包衣。取純化水適量,攪拌下,緩慢加入處方量的HPMC,放置至溶解,加水至足量,配制成濃度為5%的溶液。加入0.1%的無水碳酸鈉,充分溶解,再加入1%藥用微粉化二氧化鈦,攪拌使其成均勻的混懸液,即得堿性隔離層包衣溶液。取上述蘭索拉唑載藥微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴包衣。進風(fēng)溫度50℃,霧化壓力Ⅰ0.2MPa,霧化壓力Ⅱ0.05MPa,物料溫度36~40℃,噴漿速度6.0mL·min-1。使隔離層增重分別為7.5%、10.0%、12.5%,然后按照“2.4.3”項下腸溶層包衣方法包腸溶衣,腸溶衣增重30%。觀察微丸外觀并測定耐酸力,研究不同厚度的隔離衣層對微丸的保護力度。試驗結(jié)果表明,控制隔離層增重為載藥微丸的10.0%較好。

    2.4.3 腸溶層包衣。取甲基丙烯酸樹脂聚合物水分散體,用水稀釋至15%的濃度,攪拌均勻;另取純化水適量,加入0.8%的檸檬酸三乙酯作增塑劑,攪拌均勻,再加入總體積4%滑石粉攪拌均勻。然后將后者緩慢倒入甲基丙烯酸樹脂聚合物水分散體中,慢速攪拌均勻,80目篩網(wǎng)過濾,以避免粗顆粒堵塞噴槍,即得腸溶層包衣溶液[6]。取上述已包隔離層的蘭索拉唑載藥微丸,置于流化床底噴包衣裝置中,注意在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。進風(fēng)溫度50℃,霧化壓力Ⅰ0.2MPa,霧化壓力Ⅱ0.05MPa,物料溫度36~40℃,噴漿速度10.0mL·min-1。包衣完成,繼續(xù)流化干燥10min即可。結(jié)果表明,腸溶衣增重控制在30%較好。

    2.5 蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備與檢查結(jié)果

    按照“2.4.1”項下最佳主藥層包衣液處方進行載藥包衣,然后進行隔離層包衣,使其包衣增重10%,最后進行腸溶層包衣,使其包衣增重30%。測定包衣微丸中蘭索拉唑的含量,根據(jù)含量確定每粒膠囊的微丸灌裝量,并將腸溶微丸灌入普通膠囊中(每粒30mg),即得。同法制備3批,并測定其體外累積釋放率及酸中釋放量。3批蘭索拉唑腸溶微丸膠囊體外釋放曲線詳見圖1。

    圖1 3批蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的體外釋放曲線Fig 1Drug release curves of 3batches of LECPC in vitro

    由圖1可見,3批腸溶微丸膠囊在人工腸液中45min時的釋放度分別為(96.4±0.52)%、(94.8±0.66)%和(94.3±0.76)%。

    3批腸溶微丸膠囊在人工胃液中2h的釋放量分別為(4.9±1.2)%、(5.5±2.1)%和(6.2±1.6)%,符合規(guī)定[5]。

    3 討論

    蘭索拉唑為苯并咪唑類化合物,具有亞磺?;?,呈弱堿性,在酸性水溶液中很快分解,而在堿性條件下(pH 10)穩(wěn)定性較好,所以需在主藥層包衣液中加入堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)其pH值至10。在預(yù)試驗中,筆者曾選擇碳酸鎂、氧化鎂和精氨酸作為堿性調(diào)節(jié)劑,由于碳酸鎂和氧化鎂不溶于水,主藥層包衣液為混懸液,使得包衣過程中槍頭易堵;而選擇精氨酸作為堿性調(diào)節(jié)劑時,主藥層包衣液在1.5h時即變?yōu)榧t色,表明蘭索拉唑出現(xiàn)降解。因此,最終選擇水溶性的無水碳酸鈉為堿性調(diào)節(jié)劑,并達到了預(yù)期結(jié)果。由于蘭索拉唑水溶性較差,故加入聚山梨酯-80為增溶劑;在預(yù)試驗中,筆者曾采用十二烷基硫酸鈉作為增溶劑,但增溶效果不理想。在主藥包衣液中加入二甲基硅油后,可提高包衣液的混懸均勻度和潤滑性,使包衣過程更順暢,如不加二甲基硅油,則在包衣過程中易出現(xiàn)堵塞槍頭的現(xiàn)象而且微丸包衣時易發(fā)生粘連。

    在文獻[3,7]報道的蘭索拉唑腸溶片的制備中,隔離層包衣液均為中性。本試驗采用了堿性隔離層包衣液,同時加入二氧化鈦作為遮光劑,更好地增加了蘭索拉唑的穩(wěn)定性。

    由于腸溶層包衣液呈酸性(pH約為4),當(dāng)隔離層增重7.5%時,不能有效地防止腸溶層對藥物的影響,使藥物出現(xiàn)部分降解,而且腸溶微丸的耐酸力較差;當(dāng)隔離層增重10.0%以上時,可有效阻隔腸溶層對藥物的影響,并使腸溶微丸的耐酸力顯著增強;如果隔離層太厚,則包衣時間延長,藥物由于長時間受熱,亦會導(dǎo)致藥物的部分降解。

    當(dāng)腸溶層增重20%,包衣微丸在酸液中的穩(wěn)定時間僅為60min;腸溶層增重25%,包衣微丸在酸液中放置100min時,微丸完好,但到120min時,就有部分微丸變色;腸溶層增重30%,包衣微丸在酸液中放置120min時,微丸完好,無變色破裂,在pH6.8的PBS中45min釋放達到95.6%;腸溶層增重40%,在緩沖液中釋放較差(77.6%)。故控制隔離層增重為載藥微丸的10.0%較好。

    試驗過程中,筆者曾采用國產(chǎn)的丙烯酸樹脂Ⅱ號作為腸溶層包衣材料,同樣增重30%,其在酸中釋放量卻達到了29.5%,因此最終選用甲基丙烯酸樹脂聚合物水分散體作為腸溶包衣材料。

    本試驗采用流化床包衣技術(shù),在空白丸芯上依次包以主藥層、隔離層和腸溶層,制備成的蘭索拉唑腸溶微丸,載藥率高,載藥均勻,包衣效果好,不僅具有良好的耐酸力和釋藥重現(xiàn)性,而且圓整度高,外觀亮澤,亦可對腸溶微丸再包彩色薄膜衣,灌裝入透明膠囊中,使制劑外觀更加亮麗美觀,且易于識別。此外,尚可根據(jù)微丸的含量靈活調(diào)整微丸在膠囊中的灌裝量,以更加適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

    [1] 孫建緒.蘭索拉唑[J].臨床藥物治療雜志,2003,1(4):41.

    [2] 楊應(yīng)霓,余海宣,李慶南,等.蘭索拉唑及其片劑的穩(wěn)定性研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2003,21(3):203.

    [3] 張正全,胡海英,鄧基偉.蘭索拉唑腸溶片處方及工藝的改進[J].華西藥學(xué)雜志,2007,22(6):643.

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    [6] 宋洪濤,郭濤,康魯平,等.多元定位釋藥技術(shù)制備舒胸緩釋膠囊的研究[J].中草藥,2005,36(7):993.

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    Preparation of Lansoprazole Enteric-coated Pellet Capsules

    ZHANG Qian(School of Pharmacy,F(xiàn)ujian Medical University,F(xiàn)uzhou 350004,China)
    ZHANG Jing,ZHOU Xin,YU Xi-quan,SONG Hong-tao(Dept.of Pharmacy,F(xiàn)uzhou General Hospital of Nanjing Military Region,F(xiàn)uzhou 350025,China)
    QUE Jian-yun(Dept.of Pharmacy,Medical College of Xiamen University,Xiamen 361005,China)

    OBJECTIVE:To prepare lansoprazole enteric-coated pellet capsules(LECPC).METHODS:The lansoprazole enteric-coated pellets were prepared using fluid-bed coating technology through blank pellets being coated with main component layer,insulating layer and enteric layer in order.Enteric-coated pellets were encapsulated into hard gelatin capsules to obtain LECPC.Drug-loading rate and drug release in artificial intestinal fluid and artificial gastric fluid of 3batches were investigated.RESULTS:The prepared pellets assumed complete round shape,lustrous appearance and coating well with mean drug-loading rate above 96%.The release of 3batches in artificial intestinal fluid within 45minutes were greater than(94.3±0.76)%while were smaller than(6.2±1.6)%in artificial gastric fluid within 2hours.CONCLUSION:The prepared capsule is feasible in technology,reproducible and reliable in quality.It represents satisfactory release in vitro and property of resisting acid.

    Lansoprazole;Enteric-coated pellet capsules;Preparation;Fluid-bed coating;Release

    R943;R975+.6 文獻標示碼 A

    1001-0408(2010)05-0433-03

    *講師,碩士。研究方向:藥物制劑。電話:0591-83712298。E-mail:sohoto@sohu.com

    #通訊作者:主任藥師,碩士研究生導(dǎo)師,博士。研究方向:藥物制劑與臨床藥學(xué)。電話:0591-22859459。E-mail:sohoto@vip.sohu.com

    2009-02-28

    2009-05-20)

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