• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備

    2010-11-22 05:31:58張倩張晶周欣闕劍云于西全宋洪濤福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院福州市50004南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科福州市5005廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系廈門市61005
    中國藥房 2010年5期

    張倩,張晶,周欣,闕劍云,于西全,宋洪濤#(1.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,福州市50004;.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科,福州市 5005;.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,廈門市 61005)

    蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備

    張倩1*,張晶2,周欣2,闕劍云3,于西全2,宋洪濤2#(1.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,福州市350004;2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科,福州市 350025;3.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,廈門市 361005)

    目的:制備蘭索拉唑腸溶微丸膠囊。方法:采用流化床包衣技術(shù),在空白丸芯上依次包以主藥層、隔離層和腸溶層,制備成蘭索拉唑腸溶微丸,將腸溶微丸裝入普通膠囊制成蘭索拉唑腸溶微丸膠囊,并考察3批制劑的載藥率及在人工腸液和人工胃液中的釋放情況。結(jié)果:所制微丸圓整度高,外觀亮澤,載藥均勻、載藥率高(平均值在96%以上),包衣效果好;其在人工腸液中45min的體外累積釋放率大于(94.3±0.76)%,在人工胃液中2h的釋放量小于(6.2±1.6)%。結(jié)論:所制蘭索拉唑腸溶微丸膠囊工藝可行,重現(xiàn)性良好,質(zhì)量穩(wěn)定可靠,具有良好的體外釋藥性和耐酸力。

    蘭索拉唑;腸溶微丸膠囊;制備;流化床包衣;釋放

    蘭索拉唑(Lansoprazole)是第2代質(zhì)子泵抑制劑,可選擇性、非競爭性地抑制胃壁細胞中的質(zhì)子泵H+/K+-(三磷酸腺苷)ATP酶,從而阻斷胃酸分泌的終末環(huán)節(jié),產(chǎn)生強烈而持久的抑酸作用[1]。本品為弱堿性苯并咪唑類化合物,對濕、熱、光不穩(wěn)定,特別是在酸性溶液中降解更快[2,3]。目前上市的蘭索拉唑口服制劑有腸溶片以及采用腸溶膠囊殼分裝藥物粉末而制備的普通腸溶膠囊,這2種劑型均存在以下缺點:一旦腸溶衣或膠囊殼破損將失去其腸溶作用,導(dǎo)致藥物在胃液中釋放并降解,從而降低或失去藥效,并增加副作用的發(fā)生。而腸溶微丸具有優(yōu)越的制劑學(xué)性質(zhì),個別微丸的損壞不會影響整體制劑的釋藥性質(zhì),可以克服上述2種劑型的缺點,且目前尚未見有關(guān)蘭索拉唑腸溶微丸制劑的報道。本試驗采用流化床包衣技術(shù)制備了蘭索拉唑腸溶微丸膠囊,并對制劑處方和工藝進行了優(yōu)化。

    1 儀器與試藥

    UV-2501型紫外分光光度計(日本島津公司);FA1004型電子天平(上海天平儀器廠);HJ-180-GC型多功能制粒包衣機(重慶榮凱機械制造有限公司);ZRS-6型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)。

    蘭索拉唑標準品(中國藥品生物制品檢定所,批號:100709-200501,供含量測定用);蘭索拉唑原料藥(桂林華信制藥有限公司,批號:080102,含量:99.0%);蘭索拉唑腸溶微丸膠囊(福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,規(guī)格:每粒30mg);空白丸芯(杭州高成生物營養(yǎng)技術(shù)有限公司,粒徑:1.0mm);羥丙基甲基纖維素(HPMC,山東泰安瑞泰纖維素有限公司,黏度:5mPa·s)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 蘭索拉唑含量測定方法學(xué)考察

    2.1.1 線性范圍。稱取蘭索拉唑標準品(按無水物計算)約10mg,精密稱定10.1mg,置于100mL容量瓶中,加甲醇溶解,并稀釋至刻度,搖勻。分別精密量取上述溶液0.3、1.0、2.0、3.0、5.0、6.0mL置于25mL容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,得到質(zhì)量濃度分別為 1.21、4.02、8.04、12.06、20.10、24.12μg·mL-1的標準品溶液。照紫外-可見分光光度法,于284nm波長處測定各溶液的吸光度[4],以吸光度A對濃度C(μg·mL-1)進行線性回歸,得回歸方程:A=0.025C+0.143(r=0.9999)。結(jié)果表明,蘭索拉唑檢測濃度線性范圍為1.21~24.12μg·mL-1。

    2.1.2 精密度試驗。取“2.1.1”項下標準品溶液(20.10μg·mL-1)于284nm波長處測定其吸光度,重復(fù)測定6次,結(jié)果RSD=0.06%,表明精密度良好。

    2.1.3 回收率試驗。取蘭索拉唑標準品約10.0、12.5、15.0mg各3份,精密稱定,分別置于100mL容量瓶中,分別加入空白丸芯90.0、112.5、135.0mg,再加入甲醇適量,超聲完全溶解后定容,于284nm波長處測定蘭索拉唑吸光度。結(jié)果平均回收率為99.6%,RSD=0.99%,表明回收率較高,方法可靠。

    2.1.4 穩(wěn)定性試驗。取“2.2”項下供試品溶液分別在0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0h時于284nm波長處測定吸光度,結(jié)果其RSD=0.19%。表明供試品溶液在8h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2 體外釋放度的測定

    取蘭索拉唑腸溶微丸膠囊,照《中國藥典》2005年版二部附錄ⅩD溶出度測定法第一法裝置進行試驗。以鹽酸溶液(9→1000,模擬的人工胃液)1000mL為溶出介質(zhì),溫度37℃,轉(zhuǎn)速100r·min-1,在2h時,立即將轉(zhuǎn)籃升出液面,將鹽酸溶液棄去,隨即移入預(yù)先熱至37℃的pH 6.8的磷酸鹽緩沖液(PBS,模擬的人工腸液)1000mL,繼續(xù)依法操作,定時吸取溶出液20mL,濾過,精密量取續(xù)濾液10mL至20mL棕色容量瓶中,用pH 6.8的PBS稀釋至刻度,搖勻,得供試品溶液,于284nm波長處測定吸光度;另精密稱取蘭索拉唑標準品15mg,置于20mL棕色容量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻;取2.0mL,置于100mL棕色容量瓶中,加pH 6.8的PBS稀釋至刻度,搖勻,于284nm波長處測定吸光度,計算每粒的釋放度,限度為標示量的75%[5]。

    2.3 酸中釋放量的測定

    以鹽酸溶液(9→1000)1000mL為溶劑,溫度37℃,轉(zhuǎn)速100r·min-1,在2h時,立即將轉(zhuǎn)籃升出液面,取殘留顆粒,用水洗凈表面的鹽酸溶液,用濾紙吸干,置于100mL容量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液1.0mL,置于20mL棕色容量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另精密稱取蘭索拉唑標準品適量,加甲醇溶解并定量稀釋成每1mL中約含15μg的溶液,作為標準品溶液。在284nm波長處測定吸光度,計算每粒的含量A,(1-A)即為酸中釋放量,應(yīng)不得大于標示量的10%[5]。酸中釋放量越小表明制劑的耐酸力越強。

    2.4 腸溶微丸的制備

    2.4.1 主藥層包衣。取純化水適量,攪拌下,緩慢加入處方量HPMC作為黏合劑,溶解完全后,分別依次加入處方量無水碳酸鈉作為酸堿調(diào)節(jié)劑,加入聚山梨酯-80作為增溶劑,溶解完全后再加入二甲基硅油作為助懸劑,避光加入處方量的蘭索拉唑,將純化水加至足量,攪拌得均勻的混懸液。取1kg空白丸芯置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣。進風(fēng)溫度50℃,霧化壓力Ⅰ0.2MPa,霧化壓力Ⅱ0.05MPa,物料溫度36~40℃,噴漿速度3.0mL·min-1。

    經(jīng)預(yù)試驗,確定以對載藥微丸載藥率影響較大的HPMC用量(A)、二甲基硅油用量(B)及聚山梨酯-80用量(C)為考察因素,以蘭索拉唑的載藥率(載藥率(%)=微丸含藥量×微丸重量/投藥量×100%)作為評價指標,每個因素設(shè)計3個水平,選用L9(34)正交試驗表進行試驗。因素水平表見表1,正交試驗結(jié)果及方差分析見表2、表3。

    表1 因素水平表Tab 1Factors and levels

    表2 正交試驗結(jié)果Tab 2 Results of orthogonal test

    表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of analysis of variance

    由表2直觀分析和表3方差分析結(jié)果可知,影響因素的主次順序為A>C>B,其中因素A具有顯著性差異。據(jù)此確定最優(yōu)處方為A3B3C2,即處方組成為HPMC 6%、二甲基硅油5%、聚山梨酯-801.0%。

    按最佳處方配制主藥層包衣液,制備3批樣品,所得載藥微丸的載藥率分別為97.7%、96.4%、96.8%,載藥率較高,批間差異較小,表明正交試驗優(yōu)化的處方較佳。

    2.4.2 隔離層包衣。取純化水適量,攪拌下,緩慢加入處方量的HPMC,放置至溶解,加水至足量,配制成濃度為5%的溶液。加入0.1%的無水碳酸鈉,充分溶解,再加入1%藥用微粉化二氧化鈦,攪拌使其成均勻的混懸液,即得堿性隔離層包衣溶液。取上述蘭索拉唑載藥微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴包衣。進風(fēng)溫度50℃,霧化壓力Ⅰ0.2MPa,霧化壓力Ⅱ0.05MPa,物料溫度36~40℃,噴漿速度6.0mL·min-1。使隔離層增重分別為7.5%、10.0%、12.5%,然后按照“2.4.3”項下腸溶層包衣方法包腸溶衣,腸溶衣增重30%。觀察微丸外觀并測定耐酸力,研究不同厚度的隔離衣層對微丸的保護力度。試驗結(jié)果表明,控制隔離層增重為載藥微丸的10.0%較好。

    2.4.3 腸溶層包衣。取甲基丙烯酸樹脂聚合物水分散體,用水稀釋至15%的濃度,攪拌均勻;另取純化水適量,加入0.8%的檸檬酸三乙酯作增塑劑,攪拌均勻,再加入總體積4%滑石粉攪拌均勻。然后將后者緩慢倒入甲基丙烯酸樹脂聚合物水分散體中,慢速攪拌均勻,80目篩網(wǎng)過濾,以避免粗顆粒堵塞噴槍,即得腸溶層包衣溶液[6]。取上述已包隔離層的蘭索拉唑載藥微丸,置于流化床底噴包衣裝置中,注意在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。進風(fēng)溫度50℃,霧化壓力Ⅰ0.2MPa,霧化壓力Ⅱ0.05MPa,物料溫度36~40℃,噴漿速度10.0mL·min-1。包衣完成,繼續(xù)流化干燥10min即可。結(jié)果表明,腸溶衣增重控制在30%較好。

    2.5 蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備與檢查結(jié)果

    按照“2.4.1”項下最佳主藥層包衣液處方進行載藥包衣,然后進行隔離層包衣,使其包衣增重10%,最后進行腸溶層包衣,使其包衣增重30%。測定包衣微丸中蘭索拉唑的含量,根據(jù)含量確定每粒膠囊的微丸灌裝量,并將腸溶微丸灌入普通膠囊中(每粒30mg),即得。同法制備3批,并測定其體外累積釋放率及酸中釋放量。3批蘭索拉唑腸溶微丸膠囊體外釋放曲線詳見圖1。

    圖1 3批蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的體外釋放曲線Fig 1Drug release curves of 3batches of LECPC in vitro

    由圖1可見,3批腸溶微丸膠囊在人工腸液中45min時的釋放度分別為(96.4±0.52)%、(94.8±0.66)%和(94.3±0.76)%。

    3批腸溶微丸膠囊在人工胃液中2h的釋放量分別為(4.9±1.2)%、(5.5±2.1)%和(6.2±1.6)%,符合規(guī)定[5]。

    3 討論

    蘭索拉唑為苯并咪唑類化合物,具有亞磺?;?,呈弱堿性,在酸性水溶液中很快分解,而在堿性條件下(pH 10)穩(wěn)定性較好,所以需在主藥層包衣液中加入堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)其pH值至10。在預(yù)試驗中,筆者曾選擇碳酸鎂、氧化鎂和精氨酸作為堿性調(diào)節(jié)劑,由于碳酸鎂和氧化鎂不溶于水,主藥層包衣液為混懸液,使得包衣過程中槍頭易堵;而選擇精氨酸作為堿性調(diào)節(jié)劑時,主藥層包衣液在1.5h時即變?yōu)榧t色,表明蘭索拉唑出現(xiàn)降解。因此,最終選擇水溶性的無水碳酸鈉為堿性調(diào)節(jié)劑,并達到了預(yù)期結(jié)果。由于蘭索拉唑水溶性較差,故加入聚山梨酯-80為增溶劑;在預(yù)試驗中,筆者曾采用十二烷基硫酸鈉作為增溶劑,但增溶效果不理想。在主藥包衣液中加入二甲基硅油后,可提高包衣液的混懸均勻度和潤滑性,使包衣過程更順暢,如不加二甲基硅油,則在包衣過程中易出現(xiàn)堵塞槍頭的現(xiàn)象而且微丸包衣時易發(fā)生粘連。

    在文獻[3,7]報道的蘭索拉唑腸溶片的制備中,隔離層包衣液均為中性。本試驗采用了堿性隔離層包衣液,同時加入二氧化鈦作為遮光劑,更好地增加了蘭索拉唑的穩(wěn)定性。

    由于腸溶層包衣液呈酸性(pH約為4),當(dāng)隔離層增重7.5%時,不能有效地防止腸溶層對藥物的影響,使藥物出現(xiàn)部分降解,而且腸溶微丸的耐酸力較差;當(dāng)隔離層增重10.0%以上時,可有效阻隔腸溶層對藥物的影響,并使腸溶微丸的耐酸力顯著增強;如果隔離層太厚,則包衣時間延長,藥物由于長時間受熱,亦會導(dǎo)致藥物的部分降解。

    當(dāng)腸溶層增重20%,包衣微丸在酸液中的穩(wěn)定時間僅為60min;腸溶層增重25%,包衣微丸在酸液中放置100min時,微丸完好,但到120min時,就有部分微丸變色;腸溶層增重30%,包衣微丸在酸液中放置120min時,微丸完好,無變色破裂,在pH6.8的PBS中45min釋放達到95.6%;腸溶層增重40%,在緩沖液中釋放較差(77.6%)。故控制隔離層增重為載藥微丸的10.0%較好。

    試驗過程中,筆者曾采用國產(chǎn)的丙烯酸樹脂Ⅱ號作為腸溶層包衣材料,同樣增重30%,其在酸中釋放量卻達到了29.5%,因此最終選用甲基丙烯酸樹脂聚合物水分散體作為腸溶包衣材料。

    本試驗采用流化床包衣技術(shù),在空白丸芯上依次包以主藥層、隔離層和腸溶層,制備成的蘭索拉唑腸溶微丸,載藥率高,載藥均勻,包衣效果好,不僅具有良好的耐酸力和釋藥重現(xiàn)性,而且圓整度高,外觀亮澤,亦可對腸溶微丸再包彩色薄膜衣,灌裝入透明膠囊中,使制劑外觀更加亮麗美觀,且易于識別。此外,尚可根據(jù)微丸的含量靈活調(diào)整微丸在膠囊中的灌裝量,以更加適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

    [1] 孫建緒.蘭索拉唑[J].臨床藥物治療雜志,2003,1(4):41.

    [2] 楊應(yīng)霓,余海宣,李慶南,等.蘭索拉唑及其片劑的穩(wěn)定性研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2003,21(3):203.

    [3] 張正全,胡海英,鄧基偉.蘭索拉唑腸溶片處方及工藝的改進[J].華西藥學(xué)雜志,2007,22(6):643.

    [4] 曾小耘,鄭若純,莊靜波,等.蘭索拉唑腸溶片及腸溶膠囊溶出度的比較[J].中國藥房,2001,12(3):171.

    [5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局標準[S].YBH18552006,2006.

    [6] 宋洪濤,郭濤,康魯平,等.多元定位釋藥技術(shù)制備舒胸緩釋膠囊的研究[J].中草藥,2005,36(7):993.

    [7] 莊意冰,黃惠芳,彭玲,等.蘭索拉唑腸溶片的研究[J].中國藥學(xué)雜志,1999,34(3):169.

    Preparation of Lansoprazole Enteric-coated Pellet Capsules

    ZHANG Qian(School of Pharmacy,F(xiàn)ujian Medical University,F(xiàn)uzhou 350004,China)
    ZHANG Jing,ZHOU Xin,YU Xi-quan,SONG Hong-tao(Dept.of Pharmacy,F(xiàn)uzhou General Hospital of Nanjing Military Region,F(xiàn)uzhou 350025,China)
    QUE Jian-yun(Dept.of Pharmacy,Medical College of Xiamen University,Xiamen 361005,China)

    OBJECTIVE:To prepare lansoprazole enteric-coated pellet capsules(LECPC).METHODS:The lansoprazole enteric-coated pellets were prepared using fluid-bed coating technology through blank pellets being coated with main component layer,insulating layer and enteric layer in order.Enteric-coated pellets were encapsulated into hard gelatin capsules to obtain LECPC.Drug-loading rate and drug release in artificial intestinal fluid and artificial gastric fluid of 3batches were investigated.RESULTS:The prepared pellets assumed complete round shape,lustrous appearance and coating well with mean drug-loading rate above 96%.The release of 3batches in artificial intestinal fluid within 45minutes were greater than(94.3±0.76)%while were smaller than(6.2±1.6)%in artificial gastric fluid within 2hours.CONCLUSION:The prepared capsule is feasible in technology,reproducible and reliable in quality.It represents satisfactory release in vitro and property of resisting acid.

    Lansoprazole;Enteric-coated pellet capsules;Preparation;Fluid-bed coating;Release

    R943;R975+.6 文獻標示碼 A

    1001-0408(2010)05-0433-03

    *講師,碩士。研究方向:藥物制劑。電話:0591-83712298。E-mail:sohoto@sohu.com

    #通訊作者:主任藥師,碩士研究生導(dǎo)師,博士。研究方向:藥物制劑與臨床藥學(xué)。電話:0591-22859459。E-mail:sohoto@vip.sohu.com

    2009-02-28

    2009-05-20)

    69av精品久久久久久 | 精品福利观看| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲,欧美精品.| 男女免费视频国产| 亚洲伊人久久精品综合| 黄色毛片三级朝国网站| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产精品免费一区二区三区在线 | 中国美女看黄片| 91麻豆av在线| 欧美乱码精品一区二区三区| 麻豆成人av在线观看| 日本黄色视频三级网站网址 | 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产精品亚洲一级av第二区| 热re99久久精品国产66热6| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 日本精品一区二区三区蜜桃| 制服诱惑二区| 亚洲精品av麻豆狂野| 精品国产亚洲在线| 91精品三级在线观看| 又大又爽又粗| 免费av中文字幕在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 乱人伦中国视频| 国产三级黄色录像| 亚洲人成伊人成综合网2020| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 91字幕亚洲| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲国产成人一精品久久久| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲 国产 在线| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产日韩欧美亚洲二区| 在线观看一区二区三区激情| 欧美在线黄色| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲精品美女久久av网站| videosex国产| 久久精品国产亚洲av高清一级| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 日本av免费视频播放| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲一区中文字幕在线| 国产av一区二区精品久久| 天天操日日干夜夜撸| 大码成人一级视频| 九色亚洲精品在线播放| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 欧美成人免费av一区二区三区 | 国产精品亚洲一级av第二区| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久性视频一级片| 久久 成人 亚洲| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲熟妇熟女久久| 日韩有码中文字幕| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日本a在线网址| 中文字幕色久视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 黄片小视频在线播放| 国产成人影院久久av| 亚洲精品国产色婷婷电影| 色老头精品视频在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产一区有黄有色的免费视频| 深夜精品福利| 国产精品一区二区在线观看99| 男女之事视频高清在线观看| 又大又爽又粗| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲综合色网址| 国产一区二区 视频在线| 亚洲成人手机| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 黄色视频不卡| 最近最新中文字幕大全免费视频| 中文字幕人妻熟女乱码| 9191精品国产免费久久| 免费黄频网站在线观看国产| 麻豆av在线久日| 久久ye,这里只有精品| 麻豆乱淫一区二区| 女人久久www免费人成看片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 色综合欧美亚洲国产小说| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 精品福利永久在线观看| 最黄视频免费看| 91麻豆av在线| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 成人特级黄色片久久久久久久 | 色婷婷av一区二区三区视频| 久久久精品94久久精品| 亚洲 欧美一区二区三区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 深夜精品福利| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产一区有黄有色的免费视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产人伦9x9x在线观看| 一级毛片电影观看| 美女福利国产在线| 大片免费播放器 马上看| 国产精品99久久99久久久不卡| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 午夜福利一区二区在线看| 国产精品九九99| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 精品久久蜜臀av无| 久久午夜综合久久蜜桃| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久热爱精品视频在线9| 99国产极品粉嫩在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 日本vs欧美在线观看视频| 久久99热这里只频精品6学生| 中文亚洲av片在线观看爽 | 最黄视频免费看| 香蕉久久夜色| a级片在线免费高清观看视频| 国产色视频综合| 窝窝影院91人妻| 99久久人妻综合| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲欧洲日产国产| 久久精品国产a三级三级三级| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| av天堂久久9| 日韩免费av在线播放| 91av网站免费观看| 怎么达到女性高潮| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 999久久久国产精品视频| 黑丝袜美女国产一区| 老司机午夜福利在线观看视频 | 国产成人精品久久二区二区91| 欧美大码av| 成人av一区二区三区在线看| 满18在线观看网站| 91大片在线观看| 少妇粗大呻吟视频| 男女免费视频国产| 国产1区2区3区精品| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久九九热精品免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美在线一区亚洲| 午夜福利视频精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 极品人妻少妇av视频| 欧美性长视频在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 久久这里只有精品19| 757午夜福利合集在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 精品午夜福利视频在线观看一区 | 午夜福利在线观看吧| 日本av手机在线免费观看| 日本五十路高清| 欧美在线一区亚洲| 精品卡一卡二卡四卡免费| 一区二区日韩欧美中文字幕| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产精品久久久久久精品古装| 露出奶头的视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 不卡av一区二区三区| 黄片小视频在线播放| aaaaa片日本免费| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 午夜福利,免费看| 老司机午夜十八禁免费视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 人妻久久中文字幕网| 热re99久久精品国产66热6| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日日爽夜夜爽网站| 午夜福利一区二区在线看| 操出白浆在线播放| 一二三四在线观看免费中文在| 岛国毛片在线播放| 亚洲综合色网址| 12—13女人毛片做爰片一| 大陆偷拍与自拍| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久久久久人人人人人| 欧美在线一区亚洲| 精品久久久精品久久久| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品国产乱码久久久久久小说| 色婷婷久久久亚洲欧美| 天天添夜夜摸| av一本久久久久| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 十八禁人妻一区二区| 精品久久久精品久久久| av有码第一页| 精品第一国产精品| 美女午夜性视频免费| av福利片在线| 欧美日韩精品网址| 女人久久www免费人成看片| 一区二区av电影网| 成人影院久久| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产麻豆69| 一级毛片精品| 老司机靠b影院| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲色图综合在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 国产在线免费精品| 三级毛片av免费| 欧美乱码精品一区二区三区| 丁香六月天网| 亚洲黑人精品在线| 高清在线国产一区| 99热国产这里只有精品6| 99九九在线精品视频| 两个人免费观看高清视频| 久久香蕉激情| 一级a爱视频在线免费观看| 国产成人精品在线电影| 啦啦啦在线免费观看视频4| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产国语露脸激情在线看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 69av精品久久久久久 | 捣出白浆h1v1| 中文字幕最新亚洲高清| 久久婷婷成人综合色麻豆| 男女无遮挡免费网站观看| 又紧又爽又黄一区二区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久精品人人爽人人爽视色| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 男女之事视频高清在线观看| 久久久国产一区二区| 欧美精品亚洲一区二区| av在线播放免费不卡| 超色免费av| 国产1区2区3区精品| 无遮挡黄片免费观看| 国产成人精品久久二区二区91| av网站在线播放免费| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产日韩欧美亚洲二区| 男女下面插进去视频免费观看| 国产精品久久电影中文字幕 | 青草久久国产| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产又色又爽无遮挡免费看| 母亲3免费完整高清在线观看| 正在播放国产对白刺激| 免费在线观看影片大全网站| 大陆偷拍与自拍| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 999精品在线视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲国产欧美网| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美日韩成人在线一区二区| 精品少妇内射三级| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久免费观看电影| 欧美精品av麻豆av| 欧美 日韩 精品 国产| 精品免费久久久久久久清纯 | 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲三区欧美一区| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日韩免费av在线播放| 91成年电影在线观看| av片东京热男人的天堂| 国产精品国产高清国产av | 国产三级黄色录像| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产亚洲精品一区二区www | 99在线人妻在线中文字幕 | svipshipincom国产片| 老汉色∧v一级毛片| 一个人免费在线观看的高清视频| 一级片'在线观看视频| 嫩草影视91久久| 免费观看a级毛片全部| 亚洲专区国产一区二区| 久久久久久久久久久久大奶| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 大陆偷拍与自拍| 真人做人爱边吃奶动态| 日本黄色日本黄色录像| 色视频在线一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 777久久人妻少妇嫩草av网站| 一夜夜www| 亚洲国产欧美网| 国产亚洲欧美在线一区二区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 最新美女视频免费是黄的| 久久久精品免费免费高清| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美在线黄色| 亚洲精品国产一区二区精华液| 在线观看一区二区三区激情| 欧美成人免费av一区二区三区 | 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产片内射在线| 国产又爽黄色视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜福利视频在线观看免费| 欧美黄色淫秽网站| 精品亚洲成国产av| 日韩中文字幕视频在线看片| 搡老岳熟女国产| 亚洲成国产人片在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 久久香蕉激情| 嫩草影视91久久| 视频区图区小说| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲天堂av无毛| 另类精品久久| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲专区中文字幕在线| 视频区图区小说| 自线自在国产av| 操出白浆在线播放| 99久久人妻综合| 国产一区二区在线观看av| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美日韩视频精品一区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 黄频高清免费视频| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久狼人影院| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 色综合婷婷激情| 久久天堂一区二区三区四区| 操美女的视频在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品一区二区在线观看99| 国产人伦9x9x在线观看| 97在线人人人人妻| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产在视频线精品| 亚洲久久久国产精品| 老鸭窝网址在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| √禁漫天堂资源中文www| 韩国精品一区二区三区| 日韩大片免费观看网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 青青草视频在线视频观看| 婷婷成人精品国产| 国产精品二区激情视频| 欧美日韩一级在线毛片| 99九九在线精品视频| 午夜福利一区二区在线看| 国产一区二区在线观看av| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 一进一出抽搐动态| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲av第一区精品v没综合| 精品国内亚洲2022精品成人 | 他把我摸到了高潮在线观看 | 在线观看免费高清a一片| 国产精品久久久人人做人人爽| 女警被强在线播放| a级毛片黄视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 成人影院久久| 丝瓜视频免费看黄片| 啪啪无遮挡十八禁网站| 91九色精品人成在线观看| 亚洲久久久国产精品| svipshipincom国产片| av在线播放免费不卡| 成人三级做爰电影| 波多野结衣av一区二区av| 精品福利永久在线观看| 丰满少妇做爰视频| 日本黄色日本黄色录像| 国产成人啪精品午夜网站| 午夜视频精品福利| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 在线观看免费视频日本深夜| 久久人妻熟女aⅴ| 午夜日韩欧美国产| 一进一出好大好爽视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| videos熟女内射| 桃红色精品国产亚洲av| 手机成人av网站| 91成年电影在线观看| 国产精品一区二区免费欧美| av在线播放免费不卡| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲美女黄片视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 大陆偷拍与自拍| 高清在线国产一区| 国产高清视频在线播放一区| 久久亚洲真实| 一本综合久久免费| 国产精品九九99| 久久久久视频综合| 美女午夜性视频免费| 后天国语完整版免费观看| 亚洲人成电影免费在线| 成人影院久久| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 免费看十八禁软件| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲成人手机| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久久国内视频| 久久99热这里只频精品6学生| 好男人电影高清在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久中文看片网| 久久香蕉激情| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产深夜福利视频在线观看| av欧美777| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 巨乳人妻的诱惑在线观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲人成77777在线视频| 又大又爽又粗| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲 国产 在线| 91成年电影在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 大片电影免费在线观看免费| 男男h啪啪无遮挡| 久久国产精品影院| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产有黄有色有爽视频| 91大片在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| svipshipincom国产片| 国产一卡二卡三卡精品| 热re99久久国产66热| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 18在线观看网站| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 中文字幕人妻熟女乱码| 青青草视频在线视频观看| 中文亚洲av片在线观看爽 | 亚洲精品国产区一区二| av在线播放免费不卡| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 天天操日日干夜夜撸| √禁漫天堂资源中文www| 黄色成人免费大全| 蜜桃在线观看..| 国产精品一区二区免费欧美| 成人亚洲精品一区在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 成人国语在线视频| 另类亚洲欧美激情| 丁香六月欧美| 18禁美女被吸乳视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 69精品国产乱码久久久| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产男女内射视频| www.999成人在线观看| 黑人操中国人逼视频| 欧美精品一区二区大全| 美女视频免费永久观看网站| 国产97色在线日韩免费| 久久毛片免费看一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲熟女毛片儿| 女警被强在线播放| 精品国产一区二区三区四区第35| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 美女主播在线视频| 欧美在线黄色| 免费在线观看日本一区| 性色av乱码一区二区三区2| 国产亚洲av高清不卡| 午夜老司机福利片| avwww免费| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲五月色婷婷综合| 黄色片一级片一级黄色片| 美女午夜性视频免费| 久久青草综合色| 免费观看av网站的网址| 超碰97精品在线观看| 国产97色在线日韩免费| 免费在线观看完整版高清| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 老熟妇仑乱视频hdxx| 91麻豆av在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 中文欧美无线码| 丁香六月天网| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | av不卡在线播放| 日本av免费视频播放| 少妇精品久久久久久久| 欧美久久黑人一区二区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲免费av在线视频| 高清视频免费观看一区二区| 不卡av一区二区三区| 欧美精品一区二区免费开放| 免费黄频网站在线观看国产| 国产一区二区 视频在线| 国产av精品麻豆| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲免费av在线视频| 亚洲av美国av| 欧美人与性动交α欧美软件| 成年人黄色毛片网站| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久99热这里只频精品6学生| 国产福利在线免费观看视频| 少妇粗大呻吟视频| 欧美国产精品一级二级三级| 国产免费现黄频在线看| 国产精品免费视频内射| 日本vs欧美在线观看视频| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲av成人一区二区三| 国产精品偷伦视频观看了| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 嫩草影视91久久| 欧美国产精品一级二级三级| 国产av精品麻豆| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久久久视频综合| 十八禁网站网址无遮挡| 岛国在线观看网站| 欧美日韩一级在线毛片| avwww免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲精品自拍成人| av天堂在线播放| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 18禁美女被吸乳视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| av天堂久久9| 欧美激情高清一区二区三区| 久久婷婷成人综合色麻豆| 午夜激情久久久久久久| 露出奶头的视频| 国产视频一区二区在线看| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 最黄视频免费看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 久久久国产欧美日韩av| 99精品在免费线老司机午夜| 久久久久久久久久久久大奶| 91成人精品电影| 一级毛片女人18水好多|