美國獸用抗菌藥耐藥性管理

張苗苗,戴夢紅,黃玲利,王玉蓮,袁宗輝

(華中農業(yè)大學動物科技 -動物醫(yī)學院,國家獸藥殘留基準實驗室,武漢 430070)

抗菌藥可用于預防、控制、治療動物疾病及促進動物生長,因此推動了全球畜牧業(yè)的健康發(fā)展。但是抗菌藥廣泛應用的同時,耐藥菌也隨之產生,因而導致藥物療效減弱甚至消失,給畜牧養(yǎng)殖業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟損失;而且耐藥菌可以轉移給人類,影響人類健康和醫(yī)療。隨著畜產品貿易的全球化,耐藥菌株在國際間開始傳播和蔓延。因此,各國都在積極采取措施控制耐藥性的產生和蔓延,我國在這方面才剛剛起步。本文就美國有關獸用抗菌藥耐藥性的管理做詳細闡述,旨在促進我國獸藥合理使用以及加強耐藥性的管理。

1 美國耐藥性管理機構

美國獸藥管理工作主要由食品藥品管理局(the Food and Drug Administration,FDA)和農業(yè)部(United States the Department of Agriculture,USDA)來負責(圖 1)。此外,疾病控制和防治中心(CDC)、環(huán)境保護局(EPA)、州藥事委員會(SBP)、美國獸醫(yī)協(xié)會(AVMA)也都參與耐藥性的管理工作。

圖1 美國獸藥耐藥性管理機構

1.1 食品藥品管理局(FDA) FDA下設的獸藥中心(Center for Veterinary Medicine,CVM)是一個專門負責獸藥管理的機構,負責動物藥品的審批、生產、經(jīng)營和使用;負責鑒定和追蹤飼用抗菌藥的危險性,并且具有調控責任,保證食品動物用抗菌藥不對人類健康造成影響。CVM設有專門的動物與食品微生物學處(Division of Animal and Food Microbiology),主要針對動物使用抗菌藥的作用效果開展基礎性和應用性研究,包括對病原體和共生微生物耐藥性產生及蔓延的研究。

1.2 農業(yè)部(USDA) USDA下設的食品安全檢驗局 (Food Safety and Inspection Service,FSIS)、動植物健康檢驗局(Animaland PlantHealth Inspection Service,APHIS)和農業(yè)研究局(Agricultural Research Service,ARS)都參與抗菌藥耐藥性的管理和監(jiān)控。

ARS細菌流行病學和抗菌藥耐藥性研究單位(Bacterial Epidemiology and Antimicrobial Resistance Unit,BEAR)是 USDA/Russell研究中心的一部分,負責評估和檢測動物用抗菌藥影響人類健康的程度;了解食源性病原體耐藥性的流行和生產設備及環(huán)境中影響耐藥性產生存留的因素;研究耐藥性產生的分子機制;研究共生菌在耐藥性產生和轉移中的作用,并負責獸醫(yī)組的抗菌藥耐藥性監(jiān)測工作[1]。

APHIS、ARS、FSIS聯(lián)合成立了動物健康和食品安全流行病學合作組(Collaboration in Animal Health and Food Safety Epidemiology,CAHFSE),主要監(jiān)測農場和工廠的細菌,了解它們在食品安全中的危害,提供食品動物常規(guī)監(jiān)測重大疾病的方法,并強調相關細菌的抗菌藥耐藥性問題。

2 美國耐藥性管理措施

2.1 成立機構間抗菌藥耐藥性聯(lián)邦工作組 為了減少抗菌藥耐藥性對人類公共衛(wèi)生的危害,1999年由疾病控制和防治中心(CDC)、國家衛(wèi)生研究院(NIH)和 FDA主導,此外還包括 USDA、美國衛(wèi)生保健機構和品質機構(AHRQ)、醫(yī)療保健和醫(yī)療補助服務中心(CMS)、環(huán)境保護局(EPA)等總共 10個機構創(chuàng)立了機構間抗菌藥耐藥性聯(lián)邦工作組(Interagency Federal Task Force on Antimicrobial Resistance,TFAR),2001年又加入了美國國際發(fā)展署(USAID)。2000年6月該工作組提出了“對抗耐藥性公共衛(wèi)生工作計劃”的草案,于 2001年1月正式發(fā)布,主要針對人類和農業(yè)抗菌藥耐藥性問題,從監(jiān)測、預防與控制、研究、產品研發(fā)中的不同議題提出建議和目標,并指定相關負責部門,包括 84項(其中 13項優(yōu)先考慮)條款,并且每年都發(fā)布公共計劃實施的年度進展報告[2]。

2.2 制定相關指導文件

2.2.1 安全框架 1998年11月18日聯(lián)邦注冊(Federal Register,FR)發(fā)布了“食品動物用抗菌新獸藥的微生物作用對人類健康影響的評價”指導草案,這是政府機構考慮抗菌新獸藥用于食品動物相關問題的第一步[3]。1999年1月聯(lián)邦注冊提出了“關于評價抗菌新獸藥對人的微生物的安全影響和確保新的抗菌藥物在食品動物使用的安全框架”(Framework Document)[4],這是政府機構考慮怎樣評價和降低食品動物用抗菌藥對人類健康的潛在影響的第二步。FDA和科學團體及一些相關感興趣的參與者共同討論,在概念上提出了以風險評估為基礎對食品動物用抗菌藥微生物安全進行評價。這個安全框架包括 5個部分[5]：抗菌新獸藥使用對人類病原體荷載量影響的評估;擬用于動物的藥,根據(jù)在人藥的重要性和人類對這些耐藥菌(從食品中獲得的,是人類致病菌或者能夠轉移給人類)的潛在暴露進行安全評估;對擬使用藥物的耐藥轉移水平的預審前資料的評估;建立耐藥臨界值和監(jiān)測臨界值,確保批準使用的藥物在臨界值內不會導致動物耐藥的產生或轉移給人類;建立批準后研究和監(jiān)測。

2.2.2 GFI#78 FDA-CVM于 1999年12月13日發(fā)布了 Guideline#78即“食品動物用抗菌新獸藥的微生物效應對人類健康影響的考慮”[6],代替了1998年的指導草案。該文件指出抗菌藥用于食品動物,可以改變動物的腸道菌,包括增加病原體荷載量,產生耐藥性,消費被細菌污染的動物食品將危害人類健康,并提出兩個評價因素：一是使用新的抗菌藥物后動物腸道中形成的耐藥性腸道菌的數(shù)量(即耐藥性);二是動物腸道中引起人患病的腸道菌數(shù)量的變化(即致病菌的荷載量)。而且,FDA認為那些擬用于食品動物的抗菌新獸藥的申報者應該考慮耐藥性產生及那些藥物的微生物效應對人類健康的潛在影響。

2.2.3 確立食品動物用抗菌藥臨界值 2000年12月19日發(fā)布了“食品動物用抗菌藥臨界值的確立方法”[7],該文件提出要建立兩種臨界值,即耐藥臨界值和人類健康臨界值。人類健康臨界值是指由于食品動物用抗菌藥產生耐藥菌而引起的人類感染的流行率;耐藥臨界值是指食品動物分離的耐藥菌不能夠對人類造成危害的最大允許水平,是以流行病學為基礎的,用于描述人類健康臨界值和動物耐藥水平之間的關系,超過耐藥臨界值的抗菌藥將被認為對人類來說不再是安全的。

2.2.4 GFI#152 2003年10月23日健康與人類服務部(DHHS)、FDA/CVM公布了“抗菌新獸藥對與人類健康相關細菌微生物學影響的安全性評價”指導原則(GFI#152)[8],代替了前面的 GFI#78。該導則提出了抗菌新獸藥對非目標菌潛在影響的評價程序,并把它作為新獸藥報批的一部分。該指導原則的主要內容包括：指導原則適用范圍、危險分析方法、危害的特點、定性的抗菌藥耐藥性危險評價、危險管理策略等。其中微生物方面的食品安全評價程序包括：危害特點的論述、釋放評估、暴露評估、后果評估、總危險評估以及根據(jù)總危險評估結果決定采取的管理措施(圖 2)。

圖2 定性耐藥性風險評估程序

2.2.5 VICH GL27 藥物批準前要考察所有的屬于食品安全的相關信息,包括潛在的促進食源性病原體耐藥性產生和蔓延的資料。因此,2004年4月27日,DHHS、FDA-CVM發(fā)布了 Guidance for Industry#144(VICH GL27)即“用于食品動物的抗菌新獸藥耐藥性預審資料指南”[9]。該指南描述了食品動物在擬使用條件下使用抗菌藥可能導致耐藥性產生的資料,分為“基本資料”和“附加資料”?；举Y料是申報者要遞交的資料,包括抗菌藥種類,作用機制(抑菌和殺菌作用),活性譜,耐藥機制和遺傳機制,耐藥基因出現(xiàn)和轉移率,交叉耐藥的出現(xiàn),聯(lián)合耐藥的出現(xiàn)和藥物代謝動力學。附加資料是申報者可以選擇其中的幾項或全部,包括體外突變頻率研究,腸道內的抗菌藥活性,其他動物的研究和一些相關的文獻資料。

2.3 耐藥性監(jiān)測 為了解抗菌藥耐藥性的產生、威脅程度和耐藥性隨時間轉移的趨勢等信息,1996年DHHS/FDA/CVM、DHHS/CDC、USDA(USDA/FSIS、USDA/ARS、USDA/APHIS)合作成立了國家抗菌藥耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)(National Antimicrobial Resistance Monitoring System,NARMS)[10],主要對人、動物、零售食品中分離的食物傳播病原體的耐藥性進行監(jiān)測,初步?jīng)Q定也將對動物飼料成分進行監(jiān)測。NARMS的主要目的是提供抗菌藥對腸道菌敏感性趨勢的描述性數(shù)據(jù);鑒別抗菌藥耐藥性在人類、動物及肉品的提升情況;提供獸醫(yī)師及醫(yī)師及時的信息;提供不易獲得的腸道菌分離株,用于診斷方法的建立,發(fā)現(xiàn)新的耐藥基因和耐藥性產生的分子機制的研究;推廣正確用藥觀念以延長核準藥物的使用期限。

人類分離菌的檢測主要由 CDC下設的國家傳染病中心(NCID)負責。動物樣本從健康的農場動物、動物臨床、屠宰場和加工廠獲得,健康動物樣本主要由 USDA下設的動植物健康檢驗局(APHIS)和國家動物健康檢測系統(tǒng)(NAHMS)提供,動物臨床樣本主要由獸醫(yī)診斷實驗室包括 USDA下設的國家獸醫(yī)服務實驗室(National Veterinary Service Laboratory)分離,屠體樣本主要由聯(lián)邦監(jiān)測屠宰場提供,所有的動物樣本都由位于喬治亞州亞特蘭大市的農業(yè)研究局(USDA/ARS)內設的 Russell研究中心負責進行敏感性檢測。零售食品(主要包括牛肉、火雞、豬排、雞脯等)和動物飼料中分離的腸道細菌由 CVM研究實驗室(Office of Research Lab in Laurel,MD)進行抗菌藥敏感性檢測(圖 3)。

NARMS動物組監(jiān)測的細菌包括非鼠傷寒沙門氏菌、彎曲桿菌、大腸桿菌和腸球菌,監(jiān)測的動物主要包括牛、豬、肉雞和火雞。NARMS每年根據(jù)具體情況來不斷調整監(jiān)測的抗菌藥種類,2006年對 9種抗菌藥進行彎曲桿菌敏感性試驗,對 15種抗菌藥進行沙門氏菌和大腸桿菌敏感性試驗,對 17種抗菌藥進行腸球菌敏感性檢測。USDA/ARS每年都提供 NARMS總結報告,包括零售肉和動物飼料的檢測結果報告,還要定期召開公眾會議,報告監(jiān)測結果。為了在全球范圍內共享耐藥性病原體的擴散信息,NARMS也和其他國家的抗菌藥耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)合作,包括加拿大、丹麥、法國、荷蘭、挪威、瑞典、墨西哥,機構間和機構內都已經(jīng)開展了相關的流行病學和微生物學的研究。

圖3 美國現(xiàn)行的抗菌藥耐藥性檢測程序

2.4 風險分析模型 為了更好的評估動物用抗菌藥對人類健康的影響,CVM建立了定量風險評估模型。第一個風險評估模型是 1998-1999年FDA/CVM對由于消耗雞肉而引起的耐氟喹諾酮類的彎曲桿菌對人類健康影響的評估。根據(jù)食用雞肉而引起的耐氟喹諾酮(FQ)的彎曲桿菌感染的案例數(shù)和被耐氟喹諾酮的彎曲桿菌污染的雞肉的消耗量,用風險模型進行評估。2000年10月18日公布了評估報告,包括五個方面：上報到衛(wèi)生部的彎曲桿菌案例數(shù)的評估,美國實際的彎曲桿菌案例數(shù)的評估,由于食用雞肉而引起的耐氟喹諾酮的彎曲桿菌感染的案例數(shù)的評估,被耐氟喹諾酮的彎曲桿菌污染的雞肉的消耗量的評估,最后用模型進行風險評估[11]。該模型可以預測未來家禽屠體中耐藥流行率、其他模型參數(shù)和對人類健康的影響,但是這個模型只是對由于消耗雞肉引起的風險進行定量化,對病原體從雞到其他食源性的擴散影響并沒有進行定量化。

第二個模型用來評價人類屎腸球菌對鏈陽霉素(Streptogramin)的耐藥性和在食品動物用鏈陽霉素之間的關系來闡明耐藥因子的轉移。共殺素(奎奴普丁/達福普汀,Q/D)是用于人類的鏈陽霉素,維吉霉素(Virginiamycin)是用于動物的鏈陽霉素,一些科學家認為農場用維吉霉素將引起人類對共殺素的耐藥。2000年FDA/CVM開始對維吉霉素進行風險評估,在 2004年11月23日,FDA/CVM公布了第一份風險評估結果報告,該報告根據(jù) GFI#152的評估程序對鏈陽霉素進行了風險分析和評價[12]。

2.5 頒布禁令 1997年8月20日起,由于耐藥性問題 FDA禁止將 FQ和氨基糖苷類作為非限制性藥物使用[13];2003年禁止糖肽類抗菌藥在進出口動物源食品中使用;2005年9月12日起,由于恩氟沙星用于家禽感染可能導致人類彎曲桿菌耐藥性的增加,禁止恩氟沙星用于治療家禽細菌感染[14]。

2.6 慎用抗菌藥 美國獸藥協(xié)會成立了抗菌耐藥性指導委員會,強調應通過合理的飼養(yǎng)管理降低抗菌藥的使用量,通過合理使用抗菌藥降低耐藥性的產生和蔓延,并制定了《慎用抗菌藥治療原則》,用于指導獸醫(yī)人員治療牛、家禽、豬、馬、貓、狗、食用魚等的臨床用藥[15]。美國養(yǎng)豬、養(yǎng)牛、禽類病理學會還制定了養(yǎng)豬業(yè)、肉牛業(yè)、奶牛業(yè)、養(yǎng)禽業(yè)和食用魚慎用抗菌藥的宣傳材料。FDA為這些小冊子的制定、印刷、發(fā)放提供經(jīng)費,并把這些小冊子發(fā)放給獸醫(yī)人員、各獸醫(yī)協(xié)會和獸醫(yī)院校。

3 小結

控制抗菌藥耐藥性是一項復雜的系統(tǒng)工程,需要獸藥工業(yè)、飼料生產商、獸醫(yī)人員、畜禽飼養(yǎng)者、立法者和消費者等全方位密切合作。我國對獸藥的管理還不完善,濫用抗菌藥現(xiàn)象很普遍,在獸醫(yī)領域至今也沒有建立國家耐藥性監(jiān)測系統(tǒng),因此,需要借鑒國外的管理經(jīng)驗,根據(jù)我國的具體情況,在全國開展抗菌藥耐藥性監(jiān)測和動物源耐藥菌對人類健康影響的風險評估,并在新獸藥注冊審批時增加相關的耐藥性資料,最終有效地預防和控制耐藥性的產生和蔓延。

[1] Bacterial Epidemiology and Antimicrobial Resistance[DB/OL].http：//www.ars.usda.gov/main/site_main.htm?modecode=66120508.

[2] A Public Health Action Plan to Combat Antimicrobial Resistance[DB/OL].http：//www.cdc.gov/drugresistance/actionplan/aractionplan.pdf.

[3] Docket No.98D-0969.FederalRegister/Vol.63,No.222/Wednesday,November 18,1998/Notices,64094.

[4] Docket No.98D-1146.Federal Register/Vol.64,No.3/Wednesday,January 6,1999/Notices,887-888.

[5] A Proposed Framework for Evaluation and Assuring the Human Safety of the MicrobialEffects of Antimicrobial New Animal Drugs Intended for Use in Food-Producing Animals.

[6] Guideline No.78.Consideration of the Human Health Impact of the Microbial Effects of Antimicrobial New Animal Drugs Intended for Use in Food-Producing Animals.FDA/CVM.December 13,1999.

[7] A Discussion Document.An Approach for Establishing Thresholds in Association with the Use ofAntimicrobial Drugs in Food-Producing Animals.FDA Center for Veterinary Medicine December 19,2000.

[8] Guidance for Industry#152.Evaluating the Safety of Antimicrobial New Animal Drugs with Regard to Their Microbiological Effects on Bacteria of Human Health Concern.FDA/CVM.October 23,2003.

[9] Guidance for Industry#144.Pre-Approval Information for Registration of New Veterinary Medicinal Products for Food-Producing Animals with Respect to Antimicrobial Resistance VICH GL27.FDA/CVM.April 27,2004.

[10]National Antimicrobial Resistance Monitoring System[DB/OL].http：//www.fda.gov/cvm/narms_pg.html#Data.

[11]Human Health Impact of Fluoroquinolone ResistantCampylobacter Attributed to the Consumption of Chicken.FDA/CVM.October 18,2000.

[12]Risk Assessment of Streptogram in Resistance in Enterococcus faecium Attributable to the Use of Streptogram ins in Animals“Virginiamycin Risk Assessment”.November 23,2004.

[13]Docket No.97N-0172.Federal Register/Vol.62,No.99/May 22,1997/Notices,27944-27947.

[14]Docket No.2000N-1571.FederalRegister/Vol.70,No.146/Monday,August 1,2005/Notices,44105.

[15]American Veterinary Medical Association Guidelines.Judicious Therapeutic Use of Antimicrobials.May 2004.