詮釋修訂后《獸藥 GMP檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》(生物制品)

康孟佼,張存帥,闞鹿楓,陳光華,譚克龍,馮克清,索 勛,黃會(huì)安

(1.中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081;2.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué),北京 100091;3.邢臺(tái)市橋東區(qū)農(nóng)業(yè)局,河北邢臺(tái) 054001)

農(nóng)業(yè)部于 2010年8月5日公布了修訂后《獸藥 GMP檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》(生物制品)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《標(biāo)準(zhǔn)》)[1],自 2010年10月1日起實(shí)施。經(jīng)對(duì)修訂前后《標(biāo)準(zhǔn)》的認(rèn)真研究和分析[2-3],新《標(biāo)準(zhǔn)》主要有如下變化。

1 條款數(shù)量變化

原《標(biāo)準(zhǔn)》中共有條款 197項(xiàng),其中關(guān)鍵項(xiàng) 58項(xiàng),一般項(xiàng) 139項(xiàng);修訂后《標(biāo)準(zhǔn)》共有條款 224項(xiàng),其中關(guān)鍵項(xiàng) 25項(xiàng),一般項(xiàng) 199項(xiàng)。新《標(biāo)準(zhǔn)》在條款總數(shù)量增加的同時(shí),關(guān)鍵項(xiàng)條款大幅下降。主要是驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理和自檢等側(cè)重于管理方面的章節(jié)增加了條款(表 1)。

表1 新老《標(biāo)準(zhǔn)》條款分布情況表

2 條款內(nèi)容變化

新《標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)文字作了進(jìn)一步規(guī)范,對(duì)描述方式進(jìn)行了調(diào)整,同時(shí)對(duì)部分條款進(jìn)行了拆分、刪除、合并或新增。

2.1 文字規(guī)范 文字規(guī)范后要求更明確,如原 21條“電梯設(shè)置是否符合規(guī)定要求?！毙抻啚椤半娞莶灰嗽O(shè)在潔凈區(qū)內(nèi),確需設(shè)置時(shí),電梯前應(yīng)設(shè)緩沖室?！?從而使有關(guān)人員更容易理解“規(guī)定要求”的含義;同時(shí)要求更準(zhǔn)確,如原 130條“未按規(guī)定采取去污染措施的生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的區(qū)域到其他區(qū)域內(nèi)。”修訂為“在生產(chǎn)日內(nèi),沒(méi)有經(jīng)過(guò)明確規(guī)定的去污染措施,生產(chǎn)人員……區(qū)域?！?相較原條款“從不允許”修訂為“在一定時(shí)間內(nèi)不允許”,減少了歧義。

根據(jù)《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《規(guī)范》)對(duì)文字進(jìn)行修訂的條款主要有(原條款)15、19、20、21、22、57、99、100、101、102、119、130、135、151和 164等 。

2.2 描述方式調(diào)整 原《標(biāo)準(zhǔn)》各條款描述方式為“是否制定/具有……方案 /設(shè)施等”,新 《標(biāo)準(zhǔn)》條款描述方式統(tǒng)一調(diào)整為“應(yīng)(不應(yīng))制定 /具有……方案/設(shè)施等”。描述方式調(diào)整后更利于每一條款的結(jié)果判定,凡是“應(yīng)制定/具有……方案 /設(shè)施”,但沒(méi)有制定或具備的,均判為不合格。

2.3 條款拆分 原《標(biāo)準(zhǔn)》部分條款含有多方面內(nèi)容,在判定某一具體條款時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)部分內(nèi)容符合要求、部分不符合的情況,由于過(guò)去判定方式中存在“Y-”這種過(guò)渡方式,在實(shí)際驗(yàn)收工作中就不會(huì)造成無(wú)法評(píng)定的困難。修訂后的《標(biāo)準(zhǔn)》,在判定方式中取消了“Y-”,只有符合和不符合兩種方式,某一具體條款如有多方面內(nèi)容且有的符合要求、有的不符合要求,就會(huì)造成無(wú)法判定的情況。如原《標(biāo)準(zhǔn)》75條“滅菌柜及凍干機(jī)的安裝、性能及容量是否與生產(chǎn)工藝相符,是否與批量相適應(yīng)。”,如果滅菌柜符合要求而凍干機(jī)不符合要求,就會(huì)造成無(wú)法判定結(jié)果。拆分的另一個(gè)目的是提高某些重要條款在整個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的權(quán)重,如原《標(biāo)準(zhǔn)》137條“生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。”就拆分為 5個(gè)條款。

根據(jù)上述實(shí)際情況,對(duì)一個(gè)條款中涉及多項(xiàng)內(nèi)容的或某些重要的條款,進(jìn)行了拆分,盡量使每一條款只涉及一個(gè)方面的內(nèi)容或提高某些重要驗(yàn)收內(nèi)容的權(quán)重。拆分條款主要有(原標(biāo)準(zhǔn))10、11、18、37、46、75、76、106、113、136、137、147、149、154、165、167、172、176和 189。

2.4 條款合并 新《標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)內(nèi)容明顯重復(fù)的條款進(jìn)行了合并,以避免重復(fù)計(jì)分或前后評(píng)分不一致。同時(shí),為了減少某一部分內(nèi)容的權(quán)重,對(duì)部分條款進(jìn)行了合并。如將原條款 120、121、122合并成了“應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度級(jí)別的要求制定廠(chǎng)房、設(shè)備、管道、容器具等清潔操作規(guī)程?！?上述情況涉及的條款有 (原標(biāo)準(zhǔn) )14、30、36、107、108、109、110、120、121、122和 154。

2.5 條款刪除或部分內(nèi)容刪減 刪除有 2種情況,一種是內(nèi)容重復(fù)所致條款合并,合并本身就意味著刪除;另一種是條款內(nèi)容已經(jīng)不適應(yīng)當(dāng)前形勢(shì),如原《標(biāo)準(zhǔn)》78條“潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整、光潔、無(wú)顆粒性物質(zhì)脫落?！?在實(shí)際檢查中,很難去檢查設(shè)備保溫層內(nèi)表面情況,因此進(jìn)行了刪除。內(nèi)容刪減主要是條款中某些內(nèi)容與其他條款重復(fù),在保留原條款的同時(shí),對(duì)條款部分內(nèi)容進(jìn)行刪減,如原條款 71與 105、106重復(fù),因此將71條款的部分內(nèi)容進(jìn)行了刪減,新《標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)應(yīng)的條款為 76。刪除或內(nèi)容刪減條款主要有(原標(biāo)準(zhǔn))48、56、71、73、78、84、88、124、133、141、185和188。

還有一種情況是,原《標(biāo)準(zhǔn)》中某些條款在規(guī)定了需要達(dá)到目標(biāo)的同時(shí),還規(guī)定了達(dá)到目標(biāo)的手段(或方式)。但實(shí)際上,通過(guò)其他途徑也可能達(dá)到規(guī)定的目標(biāo),而且考慮到新技術(shù)、新手段不斷應(yīng)用于獸用生物制品領(lǐng)域,勢(shì)必會(huì)引起手段(或方式)的轉(zhuǎn)變,將達(dá)到目標(biāo)的手段(或方式)規(guī)定得過(guò)于嚴(yán)格,有時(shí)會(huì)產(chǎn)生消極的影響。鑒于這種考慮,新《標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)部分條款中“做什么”內(nèi)容進(jìn)行了保留,對(duì)“如何做”的內(nèi)容進(jìn)行了刪除。如原《標(biāo)準(zhǔn)》93條“生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備、儀器、衡器是否登記造冊(cè),建立檔案,檔案內(nèi)容是否包括：生產(chǎn)廠(chǎng)家、型號(hào)、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)、說(shuō)明書(shū)、設(shè)備圖紙、備件清單、安裝位置及施工圖,檢修和維修保養(yǎng)內(nèi)容及記錄、驗(yàn)證記錄、事故記錄等”修訂為“098生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備、儀器、衡器均應(yīng)登記造冊(cè),建立檔案,檔案內(nèi)容應(yīng)符合要求”,將設(shè)備檔案的具體內(nèi)容刪除掉了。

2.6 新增條款 新增條款一般意味著新要求,需要相關(guān)檢查員、企業(yè)等重點(diǎn)關(guān)注。新增條款有 2種情況,一種是《規(guī)范》中有規(guī)定,但《標(biāo)準(zhǔn)》中沒(méi)有相關(guān)內(nèi)容的,直接予以增加。相關(guān)條款主要有：“020潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間應(yīng)設(shè)緩沖室、氣閘室或空氣吹淋等防止污染的設(shè)施”、“094不合格的設(shè)備應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū),未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志”、“139從事人畜共患病生物制品生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)和動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員和管理人員,應(yīng)根據(jù)需要配備防護(hù)工具(如防護(hù)服、目鏡等),接種相應(yīng)疫苗,并定期進(jìn)行體檢”、“185應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行包裝,批包裝記錄應(yīng)符合要求”;另一種是雖然《規(guī)范》中沒(méi)有相關(guān)內(nèi)容,但為了達(dá)到規(guī)范要求而增加的。相關(guān)條款主要有：“002應(yīng)建立生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理人員的個(gè)人檔案”、“*013有關(guān)人員的理論考核和現(xiàn)場(chǎng)操作考核結(jié)果應(yīng)符合要求”、“035應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)百級(jí)凈化區(qū)內(nèi)空氣中的微生物數(shù)量”、“*075檢驗(yàn)動(dòng)物房的布局、人流、物流和壓差等應(yīng)符合規(guī)定”、“159設(shè)計(jì)的批生產(chǎn)記錄內(nèi)容應(yīng)符合要求”、“223應(yīng)針對(duì)自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷及時(shí)整改,并形成整改報(bào)告”等。

3 判定方式變化

新《標(biāo)準(zhǔn)》統(tǒng)一取消了“Y-”評(píng)分等級(jí),對(duì)每個(gè)條款涉及的內(nèi)容只規(guī)定“符合要求(Y)”和“不符合要求(N)”的判定標(biāo)準(zhǔn);關(guān)鍵項(xiàng)實(shí)行一票否決。對(duì)一般項(xiàng)目,原 《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定 3個(gè)“Y-”計(jì)為 1個(gè) “N”,造成多數(shù)企業(yè)在存在較多的一般項(xiàng)目“Y-”的情況下,也能通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查驗(yàn)收。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目,原《標(biāo)準(zhǔn)》允許有 2個(gè)“Y-”,而新《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定不得有 1個(gè)關(guān)鍵項(xiàng)存在缺陷,只要存在缺陷,就計(jì)為“N”。結(jié)果評(píng)定時(shí),新《標(biāo)準(zhǔn)》取消了“推遲推薦”等次,根據(jù)是否存在嚴(yán)重缺陷、一般缺陷是否超過(guò) 20%分別做出“推薦”和“不推薦”的結(jié)論。

新《標(biāo)準(zhǔn)》提高了準(zhǔn)入門(mén)檻,建議有關(guān)單位在籌備驗(yàn)收工作中,針對(duì)所有條款認(rèn)真進(jìn)行準(zhǔn)備,尤其是 25個(gè)關(guān)鍵項(xiàng)目,最好落實(shí)到人,由專(zhuān)人負(fù)責(zé)。

[1] 農(nóng)辦醫(yī)〔2010〕72號(hào).農(nóng)業(yè)部辦公廳關(guān)于印發(fā)《獸藥 GMP檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》的通知.

[2] 馮忠武.獸藥行業(yè)的現(xiàn)狀與發(fā)展展望[J].中國(guó)獸藥雜志,2009,43(11)：1-7.

[3] 康孟佼,陳光華,闞鹿楓,等.對(duì)獸藥 GMP檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(化藥、中藥類(lèi))修訂的思考[J].中國(guó)獸藥雜志,2010,44(2)：38-40.