中藥注射劑致不良反應(yīng)分析與防范

林煥澤，藍(lán) 忠，吳秀榮，李 桃，黃 群(茂名市人民醫(yī)院，茂名市 525000)

中藥注射劑(TCMI)是指以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法，從中藥天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)使用的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無菌粉末或濃縮液。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在所有中藥引起的不良反應(yīng)中，不良反應(yīng)比例最高、危害最大的當(dāng)屬注射劑，占3/4［1］。

1 資料來源與方法

對(duì)2007～2008年茂名地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)中心收集的1 984份ADR報(bào)告，手工篩選出中藥注射劑 ADR報(bào)告456份，占20.36%，對(duì)臨床表現(xiàn)和累及系統(tǒng)－器官、給藥途徑及ADR結(jié)果等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)和累及系統(tǒng)－器官

參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》將ADR報(bào)表中涉及的ADR名稱規(guī)范化并編號(hào)統(tǒng)計(jì)。排列前位的是皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害(由于有些ARD報(bào)告同時(shí)累及系統(tǒng)－器官，所以總計(jì)例數(shù)會(huì)超過456例)，詳見表1。

2.2 不同給藥途徑引起例數(shù)及構(gòu)成比

456例 ADR報(bào)告，靜脈給藥占 95.83%，肌注給藥占3.07%，其他占1.10%，詳見表2。

2.3 藥品不良反應(yīng)的結(jié)果

ADR的結(jié)果有治愈、好轉(zhuǎn)、后遺癥、死亡這幾種情況。絕大多數(shù)ADR在停用可疑藥品并給予對(duì)癥治療后都會(huì)好轉(zhuǎn)或治愈。只有極少數(shù)嚴(yán)重的ADR導(dǎo)致后遺癥甚至死亡，詳見表3。

表1 臨床表現(xiàn)累及系統(tǒng)－器官Tab1 Systems and organs involved

表2 不同給藥途徑引起藥品不良反應(yīng)的例數(shù)及構(gòu)成比Tab2 Number of ADR cases induced by different route of administration and constituent ratio

3 討論

3.1 引起不良反應(yīng)的因素

表3 藥品不良反應(yīng)的結(jié)果Tab3 Outcomes of adverse drug reactions

3.1.1 中藥注射劑成分復(fù)雜:藥物成分復(fù)雜及純度不高，制劑質(zhì)量不穩(wěn)定是引起不良反應(yīng)的主要原因［2］。中藥的藥理作用是多種復(fù)雜成分共同作用的結(jié)果，含有多種成分，包括多糖、蛋白質(zhì)、氨基酸類、鞣制、醌類化合物、香豆素類、木脂素類、黃酮類化合物、皂苷、生物堿、強(qiáng)心苷和揮發(fā)油等。

3.1.2 生產(chǎn)工藝尚不完善:首先，中藥注射劑的制備工藝尚不完全，存在許多不足:雜質(zhì)不易徹底除盡、不良反應(yīng)較多、有效成分損失較大、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)、產(chǎn)品穩(wěn)定性較差、質(zhì)量不易控制。其次，由于生產(chǎn)中藥注射劑的廠家多、規(guī)模大小不同、設(shè)備簡(jiǎn)陋等。再者，有些品種缺乏原料標(biāo)準(zhǔn)，甚至有的沒有含量測(cè)定，以致無法嚴(yán)格保證產(chǎn)品安全有效［3］。

3.1.3 患者個(gè)體因素:不同的個(gè)體，在性別、年齡、生理病理狀態(tài)，尤其是在遺傳、新陳代謝、體內(nèi)代謝酶及免疫系統(tǒng)、酶系統(tǒng)以及個(gè)人習(xí)慣等方面存在差異，對(duì)藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的敏感性是不同的，因此同一劑量，同一藥物大多數(shù)患者能耐受，少數(shù)則會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，過敏體質(zhì)的發(fā)生遠(yuǎn)高于常人。在應(yīng)用中藥注射劑時(shí)，必須先詢問患者有無藥物過敏史，如曾經(jīng)有過藥物過敏現(xiàn)象，用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重。

3.1.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善:中藥注射劑臨床使用中過敏反應(yīng)發(fā)生頻率很高，但極少有品種規(guī)定要做過敏試驗(yàn)。至今還沒有哪一種中藥?kù)o脈注射劑有效成分、致敏成分能夠標(biāo)注清楚。成分復(fù)雜的中藥注射液，其他內(nèi)涵不明的物質(zhì)是什么，是否與不良反應(yīng)有關(guān)，目前都不得而知，如清開靈注射液所含藥效成分極為復(fù)雜，但只要求做總氮和總黃酮含量測(cè)定以及黃芩苷含量計(jì)算。

《中國(guó)人民共和國(guó)藥典(一部)》(2005年版)規(guī)定中藥注射劑需進(jìn)行不溶性微粒的檢查，但僅收載中藥?kù)o脈注射劑4種:止喘靈注射液、燈盞細(xì)辛注射液、注射用雙黃連、清開靈注射液。我國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑有100多種，生產(chǎn)中藥注射劑的企業(yè)近400家。

3.1.5 配伍不合理:中藥注射劑臨床單獨(dú)使用較少，多與其他藥物(化學(xué)藥)聯(lián)合使用，而與其他藥物配伍極易引起藥物成分間的化學(xué)反應(yīng)，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。清開靈注射液與青霉素配伍應(yīng)用也有不良反應(yīng);雙黃連與氨芐青霉素混合后色變深［4］。因此，對(duì)臨床中、化學(xué)藥的配伍，特別是注射用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。

3.2 如何防范中藥注射劑的不良反應(yīng)

3.2.1 加強(qiáng)中藥注射劑的基礎(chǔ)研究:中藥材的提取與精制是關(guān)鍵步驟，必須十分重視。復(fù)方中藥注射劑應(yīng)考慮處方中各藥物所含成分不同，必須選擇有效合理的提取方法和精制方法，這是保證中藥注射劑質(zhì)量的先決條件。因此對(duì)中藥材藥效成分的分析及提取的研究就是重中之重，加快提高提取工藝技術(shù)水平是當(dāng)務(wù)之急，應(yīng)研究使用超臨界萃取、微孔超濾等新技術(shù)、新工藝。

3.2.2 辯證合理用藥:由于中藥成分復(fù)雜，針劑的研制和應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，至今中藥注射劑與其他藥物的配伍尚屬科研空白，因此應(yīng)嚴(yán)格遵守藥品說明書，盡量單獨(dú)使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。中藥注射劑都有用藥療程，當(dāng)療效不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)換藥。長(zhǎng)期使用也會(huì)有不同程度的不良反應(yīng)，且用藥時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)易使藥物在體內(nèi)蓄積而引起中毒或者產(chǎn)生藥物依賴性。另外，要根據(jù)患者體質(zhì)正確使用中藥注射劑，檢查患者是否有過敏史，對(duì)首次使用、使用療程較長(zhǎng)、老年、幼兒、孕婦等患者，密切觀察，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

3.2.3 提高中藥注射劑的質(zhì)量:加強(qiáng)對(duì)藥材、提取、分離、純化、制劑全程的控制至關(guān)重要。中藥材來源廣泛、質(zhì)量不一，批與批之間的差異性是導(dǎo)致中藥注射劑質(zhì)量不穩(wěn)定的因素之一。不同產(chǎn)地、不同季節(jié)采集的中藥材質(zhì)量不同，當(dāng)然也會(huì)影響注射液的質(zhì)量。另外，應(yīng)特別注意參照遵守《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求》和《關(guān)于加強(qiáng)中藥注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知》中的相關(guān)規(guī)定，并積極引入超濾、冷凍干燥等新技術(shù)［5］，提高中藥注射劑質(zhì)量。

3.2.4 加強(qiáng)監(jiān)管，完善藥品上市后再評(píng)價(jià)體系:提高制藥企業(yè)的藥品安全意識(shí)，建立健全企業(yè)內(nèi)部的監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)，及時(shí)做好不良反應(yīng)報(bào)告，并配合相關(guān)部門采取措施預(yù)防和減少不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。中藥注射劑上市后，應(yīng)對(duì)安全性、藥物組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和功能療效等各個(gè)方面一一進(jìn)行再評(píng)價(jià)。建立產(chǎn)品上市后再評(píng)價(jià)體系，加強(qiáng)對(duì)已批準(zhǔn)上市的中藥注射劑從安全性、有效性、藥物組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行科學(xué)評(píng)估［6］。

3.2.5 詢問過敏史，并作記錄，注意觀察:在用藥前應(yīng)詳細(xì)了解其本人和家族的ADR史，還應(yīng)在用藥過程中加強(qiáng)ADR的觀察。用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。

3.2.6 慎選溶媒:張麗艷等報(bào)道，將10 mL清開靈注射液加入10%GS100 mL中，不溶性微粒明顯增多，這就要求使用說明書推薦的輸液作為溶媒，并掌握用藥劑量及稀釋濃度。

3.2.7 加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)管理、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和召回工作:建立健全藥品不良反應(yīng)報(bào)告、調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)和處理的規(guī)章制度。應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑銷售管理，必要時(shí)應(yīng)能及時(shí)全部召回售出藥品。加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，對(duì)監(jiān)測(cè)信息及時(shí)進(jìn)行研究分析，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)急反應(yīng)功能，提高藥品安全性突發(fā)事件的預(yù)警和應(yīng)急處理能力，切實(shí)保障患者用藥安全。

3.2.8 加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑臨床使用的管理:醫(yī)護(hù)人員要按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》［7］，嚴(yán)格按照藥品說明書使用，嚴(yán)格掌握功能主治和禁忌證;能口服的不肌注，能肌注的不點(diǎn)滴;嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥;加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，醫(yī)護(hù)人員使用中藥注射劑前，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行用藥查對(duì)制度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停止使用，并按規(guī)定報(bào)告;臨床藥師要加強(qiáng)中藥注射劑臨床使用的指導(dǎo)，確保用藥安全。

4 結(jié)論

中藥注射劑的安全性問題引起了社會(huì)的普遍關(guān)注，導(dǎo)致ADR的原因是極為復(fù)雜的，不僅有藥物本身的缺陷，也有臨床使用不規(guī)范的因素，在開發(fā)、審批、注冊(cè)和使用此類制劑時(shí)要高度重視其安全性問題，確?；颊哂盟幇踩行?。

［1］葉正良，周大錚，岳洪水.中藥注射劑安全性研究的思考［J］. 毒理學(xué)雜志.2007，21(4):296.

［2］韓麗萍，張延軍，趙樹進(jìn).中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及成因［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22(11):705.

［3］唐玉屏.由中藥注射劑不良反應(yīng)引發(fā)的思考［J］.中南藥學(xué).2007，5(2):187.

［4］劉士敬.中藥注射液的不良反應(yīng)原因分析［J］.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2007，23(5):20.

［5］葉時(shí)英，李認(rèn)書，黃水雅.中藥注射劑發(fā)展現(xiàn)狀及開發(fā)思路探討［J］.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2004，11(9):832.

［6］曹立亞，張承緒，郭曉昕，等.關(guān)于我國(guó)藥品上市后評(píng)價(jià)技術(shù)工作的思考［J］.中國(guó)藥物警戒，2006，3(1):1.

［7］衛(wèi)生部，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，國(guó)家中醫(yī)藥管理局.關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知［S］.衛(wèi)醫(yī)政發(fā)［2008］71號(hào).