子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后不同激素替代療法的效果比較

張紅娟，何康玲，王鶴瑞

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指有活力的子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)在宮腔以外部位而引起一系列的病變和癥狀。近年來(lái)有明顯增高趨勢(shì)，病變常見(jiàn)于一側(cè)或雙側(cè)卵巢、宮體后方骶韌帶等部位，常引起痛經(jīng)和慢性盆腔疼痛、性交痛、月經(jīng)異常、不孕、盆腔包塊癥狀，并引發(fā)盆腔組織的廣泛粘連，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病率近年明顯增高，是目前常見(jiàn)婦科疾病之一。在婦科剖腹手術(shù)中，約5%～15%患者發(fā)現(xiàn)有EMs；在因不孕而行腹腔鏡檢查的患者中，12%～48%有EMs存在。本文收集筆者所在科2003-01～2009-11收治的手術(shù)聯(lián)合激素替代治療的EMs患者87例，分析總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003-01～2009-11收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者中隨機(jī)選取需要繼續(xù)口服藥物治療的87例，術(shù)后全部通過(guò)病理檢查確診。所有患者采用1985年美國(guó)生育學(xué)會(huì)(AFS)提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”的標(biāo)準(zhǔn)分期。術(shù)后分期Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期48例；合并不孕23例，有不同程度痛經(jīng)56例；年齡21～42歲，平均31.5歲。臨床表現(xiàn):痛經(jīng)21例，其中10例為無(wú)周期性慢性下腹痛；月經(jīng)淋漓不凈19例；性交痛13例；經(jīng)期消化道癥狀12例；其它癥狀22例。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 剖腹手術(shù)30例，腹腔鏡手術(shù)57例。術(shù)中全面探查盆腹腔并行臨床分期，分離粘連，基本恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)，行異位病灶去除術(shù)或囊腫剝除術(shù)或一側(cè)附件切除術(shù)。不孕癥患者術(shù)中同時(shí)行雙側(cè)輸卵管美藍(lán)通液術(shù)，或輸卵管造口術(shù)。術(shù)后應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

1.2.2 分組和服藥方法 所有患者按術(shù)后服用藥物的不同分為3個(gè)組，A組為米非司酮治療組，30例；B組為孕三烯酮治療組，28例；C組醋酸曲普瑞林治療組，29例。所有患者均于術(shù)后月經(jīng)來(lái)潮的第2天開始服藥，具體為米非司酮12.5 mg，口服1次/d，連用6個(gè)月；孕三烯酮2.5 mg，口服2次/周，連用6個(gè)月；醋酸曲普瑞林3.75 mg，肌肉注射，每1次/4周，連用6個(gè)月。

1.2.3 觀察方法 每月復(fù)查月經(jīng)期間痛經(jīng)情況、月經(jīng)量、有無(wú)不規(guī)則陰道流血，婦科檢查盆腔有無(wú)觸痛結(jié)節(jié)，盆腔觸痛有無(wú)減輕，每3個(gè)月超聲檢查有無(wú)提示卵巢囊腫及囊腫大小并檢查肝功能了解有無(wú)異常。同時(shí)了解藥物不良反應(yīng)：有無(wú)痤瘡、惡心、嘔吐、潮熱、盜汗、陰道干澀及體重變化等情況。

1.3 療效觀察指標(biāo) 3組患者每月均隨訪痛經(jīng)、不規(guī)則腹痛、性交痛、月經(jīng)紊亂等自覺(jué)癥狀，且行婦科檢查及B超檢查。月經(jīng)量：采用PBAC法，根據(jù)Higham標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分>100為月經(jīng)量>80 ml，可判斷為月經(jīng)過(guò)多。痛經(jīng)程度：重度為13～15分，中度為8～12分，輕度為5～7分。上述指標(biāo)全部消失或改善為有效；僅有1～2項(xiàng)指標(biāo)消失或2～3項(xiàng)指標(biāo)改善為基本有效；無(wú)明顯改善為無(wú)效；再次出現(xiàn)上述癥狀或B超監(jiān)測(cè)有盆腔包塊為復(fù)發(fā)。采用分辨熒光免疫法測(cè)定治療前后血中促卵泡成熟激素 （folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）、 促黃體激素（luteinizing hormone，LH）、 雌二醇 （estradiol，E2）、 和催乳素（prolactin，PRL）濃度。合并不孕癥患者，觀察停藥后能否受孕及妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間的比較用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 月經(jīng)量 87例在用藥期間全部閉經(jīng)，停藥后有25例月經(jīng)未復(fù)潮直接進(jìn)入絕經(jīng)期，有56例月經(jīng)恢復(fù)，有6例月經(jīng)稀發(fā)，所有月經(jīng)恢復(fù)患者有月經(jīng)量減少，尤其以C組減少明顯，追蹤6個(gè)月評(píng)分顯著下降（P<0.01），見(jiàn)表1。

表1 3組EMs患者用藥前后月經(jīng)量評(píng)分（±s）

表1 3組EMs患者用藥前后月經(jīng)量評(píng)分（±s）

組別 n 用藥前 用藥后A 組 30 189.21±48.20 15.26±1.13 B 組 28 173.53±38.18 18.41±2.24 C 組 29 193.16±51.31 6.59±3.09

2.2 痛經(jīng)評(píng)分 25例直接進(jìn)入絕經(jīng)期患者無(wú)痛經(jīng)出現(xiàn)，偶有盆腔輕微疼痛；另56例月經(jīng)恢復(fù)患者，痛經(jīng)程度明顯減輕，尤其以C組明顯評(píng)分顯著下降（P<0.01），見(jiàn)表2。

2.3 血清雌激素水平 用藥后血清FSH、LH、E2水平均無(wú)明顯變化，E2位于卵泡中期水平 （P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討 論

表2 3組EMs患者用藥前后痛經(jīng)評(píng)分（±s）

表2 3組EMs患者用藥前后痛經(jīng)評(píng)分（±s）

組別 n 用藥前 用藥后A 組 30 13.16±1.63 1.92±0.20 B 組 28 14.03±0.95 2.12±1.09 C 組 29 12.85±1.20 0.96±0.82

EMs的手術(shù)治療可采用根治術(shù)、半根治術(shù)及保守治療。根治術(shù)是采用手術(shù)切除子宮及卵巢，使孕激素、雌激素降至絕經(jīng)期水平，失去對(duì)異位病灶的周期性刺激，達(dá)到根治的目的，但根治術(shù)后患者喪失生育能力，出現(xiàn)更年期綜合征，僅適用于重癥且無(wú)生育要求的患者。半根治術(shù)僅切除肉眼可見(jiàn)病灶，術(shù)后在體內(nèi)雌激素刺激下，未清除的病灶可復(fù)發(fā)，故常需輔以藥物治療。無(wú)論剖腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，只能去除肉眼能辨認(rèn)的子宮內(nèi)膜異位病灶，而處于腹膜后，鏡下才可見(jiàn)的微小病灶，非典型的病損以及侵襲組織較深的病變，術(shù)中往往無(wú)法辨認(rèn)或不便處理而被殘留，嚴(yán)重粘連也影響病灶的徹底去除，故有一些學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)治療EMs是細(xì)胞減滅性的，而非治愈性的，因此術(shù)后可能復(fù)發(fā)[1]。激素替代治療可以有效地控制手術(shù)治療后的殘存病灶，將手術(shù)與藥物聯(lián)合起來(lái)治療EMs可以達(dá)到較為理想的效果。

醋酸曲普瑞林是一種合成的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-agonist），為人工合成的十肽類化合物，其作用與天然的GnRH相同，能促進(jìn)垂體細(xì)胞釋放LH和FSH，但其與垂體GnRH受體的親和力強(qiáng)，且對(duì)肽酶分解的感受性降低，故其活性較天然的GnRH高數(shù)倍至百倍，用藥初期可刺激垂體釋放卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），血中雌孕激素水平暫時(shí)升高，出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，持續(xù)應(yīng)用則垂體GnRH受體被耗盡，將對(duì)垂體產(chǎn)生相反的降調(diào)作用，即垂體分泌的促性腺激素（FSH、LH）減少，導(dǎo)致卵巢分泌激素顯著下降，出現(xiàn)暫時(shí)性絕經(jīng)，從而使殘留的內(nèi)膜異位病灶萎縮退化。故一般稱此療法為“藥物性卵巢切除”[2，3]。自1982年首次應(yīng)用于EMs的治療后，已有大量研究證實(shí)，對(duì)EMs患者療效明顯。米非司酮為孕激素受體拮抗劑，進(jìn)人人體后與下丘腦、垂體、卵巢組織中的孕酮受體結(jié)合，抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡發(fā)育，雌激素水平降低，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育阻滯而閉經(jīng)。米非司酮對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸及子宮內(nèi)膜有直接或間接的抑制作用，使雌激素、孕激素、睪酮無(wú)周期性變化，處于低水平。米非司酮可抑制排卵，誘發(fā)黃體溶解而干擾子宮內(nèi)膜的完整性，可對(duì)黃體促性腺激素有抑制作用，可直接作用于異位內(nèi)膜，抑制其增生和分化，促進(jìn)凋亡，減少其生長(zhǎng)潛能。因此，米非司酮可能通過(guò)多環(huán)節(jié)抑制異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。孕三烯酮是19－去甲基睪酮的衍生物，本身具有活性而不依賴于代謝產(chǎn)物[4]。在治療EMs方面具有雙重機(jī)制，首先能抑制下丘腦－垂體生成和釋放促卵泡素、黃體生成素，引起卵巢分泌功能抑制，降低血清孕激素和雌激素水平，從而控制異位病灶的生長(zhǎng)；其次可與血液中雄激素結(jié)合蛋白結(jié)合，使體內(nèi)游離雄激素水平上升，直接抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞受體，發(fā)揮抗孕激素和抗雌激素作用，導(dǎo)致異位病灶萎縮甚至吸收。本文中3組患者術(shù)后應(yīng)用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林連續(xù)治療6個(gè)月，月經(jīng)量和痛經(jīng)癥狀均得到不同程度緩解，尤其以醋酸曲普瑞林的治療效果為明顯。評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能方面，常用的指標(biāo)有年齡、基礎(chǔ)E2（指月經(jīng)周期第3天E2值）、FSH、FSH/LH、抑制素B、克羅米酚刺激試驗(yàn)、FSH刺激試驗(yàn)、HMG刺激試驗(yàn)、B超檢測(cè)卵巢體積、卵泡計(jì)數(shù)等。本文結(jié)果表明：EMs患者服藥前后基礎(chǔ)E2、FSH、LH值和FSH／LH無(wú)顯著性差異，提示應(yīng)用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林6個(gè)月對(duì)EMs患者的卵巢儲(chǔ)備功能無(wú)明顯影響，對(duì)生育、月經(jīng)無(wú)不良影響。術(shù)后應(yīng)用藥物治療EMs復(fù)發(fā)率明顯降低，妊娠率明顯提高，認(rèn)為術(shù)后應(yīng)用藥物治療EMs是有效的并且是必要的。筆者的經(jīng)驗(yàn)是，對(duì)年輕要求生育的患者，應(yīng)及時(shí)手術(shù)將病灶清除，分解粘連，重建盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)，手術(shù)后給予藥物治療，降低復(fù)發(fā)率和延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，停藥后盡快生育。醋酸曲普瑞林組陰道異常出血率和痛經(jīng)癥狀明顯低于其它兩個(gè)組（P<0.01），而對(duì)于血清性激素的影響三組相比無(wú)明顯區(qū)別，表明醋酸曲普瑞林具有突出的安全性。但也有學(xué)者認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用醋酸曲普瑞林有可能導(dǎo)致低雌激素狀態(tài)引起的潮熱、陰道干燥、性欲減退、抑郁、記憶力下降及骨質(zhì)丟失等，使得患者不能堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥。近年臨床上提出GnRH反加療法和反減療法，臨床研究顯示改進(jìn)的GnRH反加療法和反減療法在一定程度上均能減少藥物的不良反應(yīng)，增加患者耐受性。因GnRH治療時(shí)間不同反加療法的具體用藥不同，分為短期治療和長(zhǎng)期治療[5]。

表3 3組EMs患者用藥前后血清雌激素水平（±s）

表3 3組EMs患者用藥前后血清雌激素水平（±s）

組別 n 用藥前用藥后FSH（u/L） LH（u/L） E2（pmol/L） FSH（u/L） LH（u/L） E2（pmol/L）A 組 30 6.16±0.63 5.99±1.22 53.28±1.93 5.18±1.03 4.96±0.63 51.16±2.03 B 組 28 5.97±1.22 6.16±1.31 56.23±2.02 5.38±1.71 5.03±0.89 49.46±1.55 C 組 29 6.01±1.18 5.91±1.33 60.21±1.94 5.16±1.47 5.07±1.63 52.35±2.21

總之，手術(shù)是治療EMs的主要治療手段，術(shù)后應(yīng)用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林等藥物鞏固治療可明顯改善癥狀、降低復(fù)發(fā)率、提高妊娠率。三種藥物中，醋酸曲普瑞林因其療效肯定，不良反應(yīng)小，耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，可做鞏固治療，為EMs術(shù)后的首選藥物。

[1]郎景和.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與處理.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2005，14(1):5-8.

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