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    干粉吸入劑給藥裝置研究現(xiàn)狀及前景

    2010-09-28 03:03:10欣劉哲鵬陳
    化工與醫(yī)藥工程 2010年5期
    關(guān)鍵詞:干粉吸氣膠囊

    徐 欣劉哲鵬陳 嵐

    (1.上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司,上海 201815;2.上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院,上海 200093)

    干粉吸入劑給藥裝置研究現(xiàn)狀及前景

    徐 欣1劉哲鵬2陳 嵐2

    (1.上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司,上海 201815;2.上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院,上海 200093)

    簡述了干粉吸入裝置發(fā)展現(xiàn)狀及前景,我國應(yīng)加快對主動式吸入裝置的研發(fā)。

    肺部給藥;干粉吸入裝置;生物大分子

    Abstract:The current situation and the prospect of development in dry powder agent feeding device were brie fl y stated. It was pointed out that the research and development of active feeding device should be carried out speedily.

    Key words:pulmonary delivery system; dry powder feeding device; biomacromolecule

    1 概述

    干粉吸入劑,它是一種不含拋射劑的微粉化氣霧劑,是指微粉化藥物或載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式,采用特制的干粉吸入裝置,由患者主動吸入的制劑[1]。干粉吸入劑作為一種肺部給藥劑型,臨床上用于治療哮喘、慢性阻塞性疾病、囊性纖維化等肺部局部疾病。近年來,由于肺泡上皮細胞具有細胞壁薄、吸收面積大、血流量大,酶代謝活性低并能降低首過效應(yīng)等特點,以干粉吸入劑為代表的肺部給藥方式已成為多肽和蛋白類藥物非侵入性給藥的新途徑。干粉吸入劑不使用拋射劑,避免了拋射劑對大氣層臭氧層的破壞,并且用藥方便、劑量準確、效果較好,特別是一些生物大分子經(jīng)干粉吸入-肺部給藥后可以實現(xiàn)較理想的生物利用度,干粉吸入劑的研究方興未艾。

    干粉吸入劑的發(fā)展在很大程度上取決于裝置的研究。自1967年Fisons在英國推出了首個單劑量干粉吸入器(dry powder inhaler,DPI)裝置——Spinhaler之后[2],對于DPI,科學(xué)家投入了巨大精力,取得了長足進步,下文就DPI研究狀況作一綜述。

    DPI通常是將定量的微克或者毫克級藥物送到患者吸入的氣流中,最終實現(xiàn)肺部給藥。DPI裝置發(fā)展到當今階段,根據(jù)遞送藥物能量來源以及劑量計量原理將裝置分為被動式和主動式[3]。

    2 被動式DPI裝置

    所謂被動式DPI裝置,指裝置本身不提供能源,患者通過吸氣吸入霧化藥粉的裝置。此類裝置又可細分為單劑量裝置、預(yù)劑量多計量裝置和儲庫型多計量裝置。

    2.1 單劑量裝置

    單劑量DPI工作原理是使用時將藥物膠囊(通常使用明膠膠囊)置于裝置底部,經(jīng)兩側(cè)針刺破后膠囊隨吸入氣流旋轉(zhuǎn),同時釋放其內(nèi)含的藥物顆粒。此類裝置的結(jié)構(gòu)簡單,使用方便,內(nèi)在阻力低,缺點在于使用時必須每次裝藥,防潮性能較差,藥粉容易受潮固結(jié)而影響輸出量。典型的DPI裝置包括Spinhaler、Rotahaler、Inhalator Ingelheim等,使用方式如圖1所示。其基本使用步驟包括:手持吸入器(吸口朝下)扭松螺旋→膠囊一端置入插口→將吸入器本體扭回,固定在吸口上→將外殼向下滑動直到聽見“咔噠”聲響,然后再將外殼退回原來位置。如此,膠囊就被穿孔→手拿吸入器,吸入。

    2.2 預(yù)劑量多計量裝置

    預(yù)劑量多計量DPI裝置,多使用泡罩型,此類裝置克服了上述明膠膠囊在儲存過程中易受外界環(huán)境的影響,為其中藥物提供優(yōu)良的保護作用。此類裝置的基本結(jié)構(gòu)是將藥物的微粉密封在鋁箔制成的盤狀輸送帶的囊泡內(nèi),輸送帶纏繞在一個塑料轉(zhuǎn)盤裝置中。并通過該轉(zhuǎn)盤輸送??谄魍庥幸粋€保護性的外部封蓋。當操作桿滑回后,口器打開,刺破一個囊泡,然后被患者吸入肺部。每個劑量單位都是單獨包裝并密封,以確保藥品不受溫度和濕度的影響,且DPI裝置上的計數(shù)窗可準確提示患者所剩余的吸藥次數(shù),能為不同的患者提供準確的藥物劑量,為醫(yī)師和患者提供更為有效的管理依據(jù)。該裝置內(nèi)在阻力較低,適用年齡范圍廣,特別是方便老人和兒童使用。典型的預(yù)劑量多計量裝置包括:Diskhaler、Accuhaler、Eclipse等,其中以Diskhaler(使用商品名舒利迭)最為廣泛。舒利迭外觀和使用示意圖見圖2、圖3。

    圖1 單劑量DPI使用方法示意圖

    圖2 舒利迭結(jié)構(gòu)裝置示意圖

    圖3 舒利迭使用方法示意圖

    其基本使用步驟包括:用手掌握住DPI,拇指向一側(cè)推動附加外殼,直至聽到一聲輕響推動滑桿直至最遠程,上好一次藥量將吸口輕輕放入口中,閉緊雙唇,深深地平穩(wěn)吸氣,直到不能再吸人為止,然后緩緩呼氣將拇指按位推回原位,發(fā)出咔噠聲滑動桿自動復(fù)位。

    1.3 儲庫型多計量裝置

    儲庫式DPI裝置的結(jié)構(gòu)中帶有粉末儲庫,每次使用時藥物粉末按體積進行分劑量,患者吸入。此種方式的DPI裝置對粉末流動性要求高,并且儲庫內(nèi)的干粉末可能對滲入的水分很敏感,可以在裝置中加入干燥劑防止外界水分可能造成的不利影響。典型的儲庫式DPI裝置包括:Turbuhaler、Clickhaler、Easyhaler等。Turbuhaler裝置結(jié)構(gòu)見圖4。

    圖4 Turbuhaler結(jié)構(gòu)裝置示意圖

    此DPI裝置通過激光打孔的轉(zhuǎn)盤精確定量。其口器部分的內(nèi)部結(jié)構(gòu)采用了獨特的雙螺旋通道,氣流在局部產(chǎn)生湍流,以利于藥物顆粒的分散,增加了微顆粒的輸出量和吸入肺部的藥量。由于吸氣部分結(jié)構(gòu)復(fù)雜,裝置的內(nèi)在阻力略高,屬中阻力型,吸入藥量與吸氣流速直接相關(guān)。因此,在使用時應(yīng)盡可能采用快速的峰流速吸氣方式吸藥。Turbuhaler使用方法如圖5所示。

    圖5 Turbuhale使用方法示意圖

    其基本使用步驟包括:扭開并取下蓋子,握住吸入器,保持吸口向上→向一個方向轉(zhuǎn)動把手、直至不能轉(zhuǎn)動為止,然后再轉(zhuǎn)回原位,直至聽到“啪”一聲輕響→將DPI吸氣口放入上下齒之間雙唇包緊吸口,用力深深經(jīng)口吸氣,吸入所需劑量后,蓋上蓋子。

    2.4 壓縮粉末儲庫型多計量裝置

    壓縮粉末儲庫型多計量裝置可以看成是儲庫型多計量裝置的一類改進裝置。它是使藥物粉末被壓實到桶裝藥物容器內(nèi),使用時通過刀片削刮得到單位劑量的藥物,并在氣流中霧化。

    被動式DPI裝置目前是主流,但這類裝置有個共同點,就是對遞送和分散干粉處方的最低吸入氣流有要求,因此,吸入的劑量在很大程度上取決于患者的生理、病理和順應(yīng)性,這成為其控制傳遞的一個重要缺陷,也因為如此,這類裝置僅用于治療窗寬的肺部疾病藥物的遞送。隨著生物技術(shù)的發(fā)展,當肺部給藥成為生物大分子藥物的一種可行給藥方式后,被動式DPI裝置就不能滿足這類藥物的遞送要求,科研工作者開發(fā)主動式DPI裝置。

    3 主動式DPI裝置

    主動式DPI裝置能提供不同類型的霧化能量,如加載彈簧的動能、壓縮空氣或電池提供的電能等。此類裝置也可分為單劑量裝置、預(yù)劑量多計量裝置和儲庫型多計量裝置。相對于被動式DPI裝置,這類裝置盡可能排除患者操作的影響,DPI可操作性好,可通過控制霧化能量的輸入形成具有最佳粒徑分布的氣溶膠,使藥物在肺深部沉積,藥物傳送的準確性和重現(xiàn)性也好[4]。在此類裝置中,Nektar Therapeutics公司開發(fā)的Pulmonary Delivery System(PDS)是其中的代表。此裝置通過彈簧泵機械壓縮固定容積的空氣,用于傳輸和分散單位劑量藥物,可吸入的氣溶膠不受患者呼吸作用的影響,此裝置用于胰島素干粉吸入劑,其1 mg包裝胰島素吸入劑的肺部沉積率達45%,而3 mg包裝胰島素吸入劑的肺部沉積率達25%。

    另一類主動式DPI裝置使用電池功能。比如DuraPhamceuticals開發(fā)的Spiros,通過電池驅(qū)動的馬達帶動葉輪分散和霧化藥物,實現(xiàn)藥物在肺部的有效沉積。

    3M公司開發(fā)的主動式DPI裝置使用重錘機械振動帶動預(yù)先填裝在條帶中的藥物并促使藥物釋放。

    總體而言,雖然主動式DPI裝置代表未來肺部吸入裝置的發(fā)展方向,但現(xiàn)階段,由于其裝置開發(fā)復(fù)雜,問世的產(chǎn)品還很少見。

    4 結(jié)語

    干粉吸入劑用于肺部給藥,作為非注射給藥方式,在治療肺部局部疾病以及生物大分子全身給藥作用方式上具有廣闊的前景,特別是有報道認為,肺部給藥是生物大分子除注射給藥外唯一有效的給藥方式[5],更為這種給藥方式增添了濃墨重筆,進入21世紀,生物大分子藥物在治療領(lǐng)域起越來越重要作用。目前市場上絕大多數(shù)DPI裝置,由于其設(shè)計缺陷,對于肺部嚴重受損的患者很難實現(xiàn)最佳靶向效果所需流速和流量,今后DPI是朝著精確、定量給藥的方向發(fā)展。干粉吸入裝置作為肺部給藥領(lǐng)域中的一類重要裝置,DPI,特別是主動式DPI裝置研究,國際上的研究也剛剛起步,這方面值得我國藥學(xué)研究人員深入開發(fā)。

    [1]Agnew, J. E. Physical properties and mechanisms of deposition of aerosols, in Aerosols and the Lung:Clinical and Experimental Aspects[M]. London:Butterworths,1984.

    [2]Bell, J. H., Hartley, P. S., Cox, J. S. G. Dry powder inhalers: I.A new powder inhalation device[J]. J. Pharm. Sci. 60:1559-1564,1971.

    [3]李霄凌等. 控釋藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計[M].北京: 化學(xué)工業(yè)出版社. 2008.

    [4]Crowder, T. M., Louey, M. D. An odyssey in inhaler formulation and design[J]. Pharm Technol. 25(7)99-113, 2001.

    [5]Daniher DI,Zhu J.Dry powder platform for pulmonary drug delivery[J].Particuology. 6(4):225-238, 2008.

    Current Situation and Prospect of Research of Dry Powder Agent Feeding Device

    Xu Xin1, Liu Zhepeng2, Chen Lan2
    (1. Shanghai Sine Jia Hua Pharmaceutical Co., Ltd Shanghai, 201815; 2. School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology Shanghai, 200093)

    TQ460.5

    A

    1008-455X(2010) 05-0032-03

    2010-08-23

    劉哲鵬(1974-),男,高級工程師。主要從事制藥裝備的開發(fā)和設(shè)計工作。

    TEL:021-59541727 Email:zhepengliu@yahoo.com.cn

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