“BFS”技術(shù)在輸液工藝的應(yīng)用

楊春文

（第一三共制藥（北京）有限公司，北京 100176）

“BFS”技術(shù)在輸液工藝的應(yīng)用

楊春文

（第一三共制藥（北京）有限公司，北京 100176）

介紹了BFS技術(shù)的成型原理，以及對(duì)其使用環(huán)境、相關(guān)配套設(shè)施的要求，對(duì)其使用的藥用塑料顆粒的要求。根據(jù)BFS技術(shù)目前國內(nèi)應(yīng)用的狀況，有針對(duì)性地闡述了如下內(nèi)容：選型設(shè)計(jì)、設(shè)備驗(yàn)證、人員培訓(xùn)、運(yùn)行維護(hù)等。根據(jù)應(yīng)用BFS技術(shù)的實(shí)踐，總結(jié)了BFS設(shè)備工藝較常見的異常及處理方法。

注射劑；塑料包裝；塑料顆粒；驗(yàn)證；培訓(xùn)；應(yīng)用；運(yùn)行與維護(hù)

Abstract:The principle of BFS technique and the requirements of its application environment, the related facilities and pharmaceutical used plastic particles were introduced in this article. Based on the practice of using BFS, the abnormal phenomenon commonly appeared in BFS process and equipment and the treatment methods were summarized.

Keywords:injection agent; plastic packing; plastic particle; validation; training; application; performance and maintenance

1 概述

注射劑的內(nèi)包裝，分為玻璃瓶包裝、塑料袋包裝以及塑料瓶包裝。塑料瓶包裝工藝又可分為二步法和一步法。二步法：制瓶與灌裝工藝是通過不同的設(shè)備實(shí)現(xiàn)的；一步法：制瓶、灌裝、封口，三個(gè)工作能在一臺(tái)設(shè)備上完成，這即是BFS ( Blow/Fill/ SeaI )技術(shù)，也叫做“三合一”技術(shù)。BFS的顯著優(yōu)勢(shì)就是：最大限度地避免操作人員對(duì)無菌生產(chǎn)的干擾，提供了更高的無菌級(jí)別保障；同時(shí)采取緊湊的模塊化的安裝，使得潔凈廠房的面積大大減小。采取隔離等技術(shù)，降低了其安裝環(huán)境的級(jí)別。通過電腦、PLC等控制方式，可實(shí)現(xiàn)高度的自動(dòng)化生產(chǎn)；并可與其上下游的生產(chǎn)系統(tǒng)全面聯(lián)結(jié)，以實(shí)現(xiàn)多個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)的自動(dòng)、聯(lián)動(dòng)運(yùn)行。BFS的上述特性,越來越被業(yè)內(nèi)人士認(rèn)可，該技術(shù)的應(yīng)用也在不斷地得到制藥行業(yè)的重視，在歐盟現(xiàn)行版GMP及中國2010版GMP(征求意見稿)中，對(duì)BFS技術(shù)及其規(guī)范應(yīng)用開始有了專門章節(jié)的描述。BFS技術(shù)生產(chǎn)的藥品容器，又分為安瓿瓶和輸液瓶。其中，輸液生產(chǎn)是風(fēng)險(xiǎn)最大，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)最高，最為復(fù)雜的工藝。

BFS技術(shù)是上世紀(jì)60年代前后問世，1983年進(jìn)入中國。由于該技術(shù)復(fù)雜，用戶消化的難度很大，又由于該技術(shù)很“年輕”，仍處在不斷地創(chuàng)新與完善階段；同時(shí)，與之相關(guān)的法規(guī)也在不斷地完善；那么隨之而來的新的課題也在不斷地出現(xiàn)。這些課題常常是世界性課題，在中國解決起來可能難度更大一些。因?yàn)?，我們還沒能更好地把握這項(xiàng)技術(shù)，我們的有些法規(guī)條款，可能還是來自不同國度的“舶來品”。本人與BFS較直接的接觸已有10余年，在其應(yīng)用上有一些領(lǐng)悟，愿與同行分享。

2 BFS裝備的性能與要求的條件

2.1 BFS制造的產(chǎn)品特征

BFS技術(shù)是一種無菌灌裝技術(shù)，機(jī)器以單一工序在無菌狀態(tài)下完成塑料容器的整個(gè)吹塑成型、灌裝、封口過程。也就是說：自BFS系統(tǒng)外部,向BFS裝備內(nèi)提供合格藥液和塑料顆粒，在BFS裝備的出口，就能夠造出灌封好的、藥液合格的塑料瓶包裝產(chǎn)品。這一技術(shù)與二步法相比：無須單獨(dú)制瓶及空瓶的存放，無菌保證性更強(qiáng)。與傳統(tǒng)的玻璃瓶技術(shù)相比：無需對(duì)瓶與膠塞的清洗、滅菌，節(jié)約水汽和能源；減少人為因素。且BFS裝備制瓶所使用的PP、PE材料，內(nèi)在質(zhì)量高，且穩(wěn)定可靠，更適宜做藥品的包裝。表1即為玻璃瓶包裝產(chǎn)品與BFS制造的塑料瓶包裝產(chǎn)品的對(duì)照。

表1 BFS塑料瓶產(chǎn)品與玻璃瓶產(chǎn)品對(duì)照表

2.2 BFS技術(shù)的成型與無菌保障原理

2.2.1 BFS的核心系統(tǒng)

圖1為BFS整個(gè)灌裝過程，其整個(gè)過程在10 s左右完成。在這個(gè)過程中，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的實(shí)時(shí)監(jiān)控，塑料顆粒在170～200℃條件下熔化，被吹塑成型；無菌空氣充實(shí)在容器內(nèi)，籠罩在容器上口；確保瓶子成型良好的同時(shí)也保證了產(chǎn)品的無菌性、產(chǎn)品裝量的穩(wěn)定性。

圖1 BFS灌裝過程

2.2.2 BFS灌裝前的無菌準(zhǔn)備

BFS設(shè)備在灌裝前，能保證藥液經(jīng)過的相關(guān)路線在C/CIP（清洗滅菌）后達(dá)到清洗標(biāo)準(zhǔn)、達(dá)到F0值大于等于12，并且系統(tǒng)始終處于正壓狀態(tài)。出現(xiàn)異常，及時(shí)報(bào)警提示并鎖定運(yùn)行程序，避免了在外界污染的條件下，程序繼續(xù)向下一步運(yùn)行。

2.2.3 BFS本身的相關(guān)系統(tǒng)

為保證BFS裝備能夠達(dá)到其核心功能，需要有不同的輔助系統(tǒng)支援。如：水、電、汽、油以及顆粒、藥液的供給等，同樣實(shí)施實(shí)時(shí)監(jiān)控。

2.2.4 由于本篇介紹的是BFS在輸液工藝生產(chǎn)的應(yīng)用，所以，在BFS的下游必須連接一套焊蓋系統(tǒng)。這套系統(tǒng)，可通過機(jī)械、電氣、通訊等方式全面對(duì)接，能實(shí)現(xiàn)在同一臺(tái)電腦服務(wù)器下控制。

2.3 BFS裝備對(duì)環(huán)境及相關(guān)設(shè)施的要求

BFS的安裝環(huán)境、輔助設(shè)施及前后工序配套設(shè)備符合GMP、藥典等相關(guān)法規(guī)規(guī)定。概括來講：BFS應(yīng)安裝在潔凈區(qū)的C級(jí)或D級(jí)環(huán)境。本身自帶的風(fēng)淋系統(tǒng)要達(dá)到A級(jí)。與藥液接觸的閥門（隔膜閥）、管道器件（如：316L EP處理）、密封件等要達(dá)到食品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)光滑、無脫落，易清洗滅菌，對(duì)藥液無不良影響。

圖2為BFS輸液生產(chǎn)工藝的示意流程，配制送到BFS的藥液要合格；焊蓋效果要合格；產(chǎn)品進(jìn)入滅菌機(jī)滅菌后，藥液受熱應(yīng)均勻，滅菌效果達(dá)標(biāo)，且瓶子、蓋子無變形。（滅菌柜應(yīng)進(jìn)行熱分布和熱穿透驗(yàn)證。）

2.4 BFS使用的塑料顆粒

塑料顆粒是BFS達(dá)到其功能的關(guān)鍵因素之一。首先是食品藥品級(jí)，一般講，是美國FAD認(rèn)可的，并能夠通過吹塑制成瓶子的塑料顆粒。按照不同國家藥包材的標(biāo)準(zhǔn)：制造出瓶子能耐高溫，F(xiàn)0值≥8 (一般能承受108℃以上滅菌溫度)；透光性要好，透光率≥55%。（后附相關(guān)法規(guī)）

目前，BFS較普遍使用塑料顆粒有PE（聚乙烯）和PP（聚丙烯）兩種。其中LDPE：較高密度聚乙烯透明性好，表面硬度低，但軟化點(diǎn)低。擠出吹塑法最常用。PP：聚丙烯，耐熱性好（可耐熱121℃），透明性好，強(qiáng)度高；但加工窗口窄，成型性較差，低溫變脆，需要添加劑，有析出可能。從成型效果一般講，熔體流動(dòng)速率（MFI）越大，型胚自重下垂越大，成型的難度也越大。密度越大，則透光率越差。表2中列舉的幾種塑料顆粒，即是國際認(rèn)可的食品藥品級(jí)的塑料顆粒，也是BFS設(shè)備常用的塑料顆粒。

圖2 BFS輸液生產(chǎn)工藝的流程示意圖

表2 國際認(rèn)可的幾種食品藥品用塑料顆粒

3 BFS設(shè)備的應(yīng)用

3.1 選型設(shè)計(jì)必須考慮的內(nèi)容

（1）首先要考慮與藥品相容、無析出、無毒性的塑料顆粒，且一定是符合藥典和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的塑料顆粒；并且具有良好成的型特性。

（2）根據(jù)選定的塑料顆粒，以及產(chǎn)品的規(guī)格、生產(chǎn)能力等因素，選擇BFS設(shè)備的規(guī)格型號(hào)，以及其配套的焊蓋系統(tǒng)。

（3）選擇BFS的輔助系統(tǒng)，一般包括：供液系統(tǒng)、供風(fēng)系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)、水汽（PS、WFI）系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)等。這是BFS能否正常出力的重要項(xiàng)目。

（4）選擇BFS上下游的配套系統(tǒng)。包括配液及除菌系統(tǒng)；灌裝品的滅菌裝置，即滅菌柜；燈檢方式；灌裝品的檢漏裝置。

（5）根據(jù)產(chǎn)品的類型，選擇BFS的安裝環(huán)境：是C級(jí)環(huán)境，還是D級(jí)環(huán)境。

（6）設(shè)計(jì)之前，用戶要根據(jù)本企業(yè)對(duì)BFS 的使用要求及相關(guān)法規(guī)，提出用戶要求。還應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)承受能力。如：購置費(fèi)用，長期維護(hù)費(fèi)用，自身產(chǎn)品的附加值大小等。設(shè)計(jì)初步完成后，要開始進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)(Design Quali fi cation或DQ)。

3.2 BFS裝備的驗(yàn)證與確認(rèn)

（1）出廠前的驗(yàn)收（Factory Acceptance Test或FAT）。包括應(yīng)用所選用塑料顆粒的成型效果，及相關(guān)的無菌保證相關(guān)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果等。

（2）安裝確認(rèn)（Installation Quali fi cation或IQ），應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)相關(guān)規(guī)范及設(shè)計(jì)要求，確認(rèn)器件的材質(zhì)，安裝方式、措施；確認(rèn)配套設(shè)施的相關(guān)參數(shù)。如：電氣線纜、電壓、穩(wěn)壓要求、流體的供應(yīng)能力、壓力、溫度、管徑、控制方式、材質(zhì)要求等。

（3）運(yùn)行確認(rèn)（Operational Quali fi cation或OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。通過OQ，判斷設(shè)備運(yùn)行中，供應(yīng)條件應(yīng)滿足設(shè)計(jì)要求；在介質(zhì)灌裝實(shí)驗(yàn)中，達(dá)到良好成型、符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)；并摸索到今后用于產(chǎn)品生產(chǎn)中的相關(guān)參數(shù)；制訂或完善操作程序等文件。

（4） 性 能 確 認(rèn)（Performance Quali fi cation或PQ），應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標(biāo)準(zhǔn)要求。即在取得OQ實(shí)驗(yàn)成功后，根據(jù)產(chǎn)品的不同規(guī)格的標(biāo)準(zhǔn)，也可包括不同的塑料顆粒的應(yīng)用，運(yùn)用OQ成熟的運(yùn)行參數(shù)，進(jìn)行的整個(gè)生產(chǎn)線的運(yùn)行實(shí)驗(yàn)，即模擬生產(chǎn)。以確認(rèn)相關(guān)參數(shù)合理性、系統(tǒng)運(yùn)行的穩(wěn)定性、相關(guān)崗位聯(lián)動(dòng)的可靠性，操作人員的熟練程度等等。表3即為使用BFS某機(jī)型，通過OQ、PQ等實(shí)驗(yàn)而得到的部分?jǐn)?shù)據(jù)。

（5）工藝驗(yàn)證（Process Validation或PV）,應(yīng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。也就是對(duì)表3中的相關(guān)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的重現(xiàn)性驗(yàn)證。

表3 不同樹脂運(yùn)行參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)值確認(rèn)表

（6）其他驗(yàn)證。如：清洗驗(yàn)證、過濾器的驗(yàn)證、環(huán)境驗(yàn)證、菌負(fù)荷驗(yàn)證、BI實(shí)驗(yàn)、培養(yǎng)基灌裝等。

以上所有的確認(rèn)、實(shí)驗(yàn)、驗(yàn)證，都是為確認(rèn)BFS裝備達(dá)到無菌灌裝要求，產(chǎn)品能質(zhì)量達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)能夠穩(wěn)定運(yùn)行并達(dá)到設(shè)計(jì)能力所必不可少內(nèi)容。

3.3 培訓(xùn)

上述如此復(fù)雜的技術(shù)與驗(yàn)證，一定離不開培訓(xùn)。由于BFS技術(shù)涉及到設(shè)備知識(shí)、塑料加工知識(shí)、藥品生產(chǎn)相關(guān)知識(shí)等，培訓(xùn)要有針對(duì)性，不同工作的人員，不同的層面，應(yīng)有不同的培訓(xùn)內(nèi)容、不同的深度。從某種意義上講，這必須是一項(xiàng)確實(shí)可行的培訓(xùn)、是收到真正效果的培訓(xùn)、是不斷深入的培訓(xùn)。

首先，安裝、調(diào)試、校驗(yàn)、驗(yàn)證，是最好的培訓(xùn)機(jī)會(huì)；參與它，就是在接受培訓(xùn)：學(xué)習(xí)操作，學(xué)習(xí)維修，學(xué)習(xí)異常的處理?？紤]到輸液藥品生產(chǎn)的特殊性，在正式生產(chǎn)之前，還應(yīng)反復(fù)地對(duì)BFS裝備的現(xiàn)場(chǎng)人員至少應(yīng)進(jìn)行如下內(nèi)容的培訓(xùn)：安全知識(shí)、GMP知識(shí)、衛(wèi)生學(xué)知識(shí)、工藝規(guī)程知識(shí)等。

正確操作——運(yùn)行穩(wěn)定、質(zhì)量更可靠；正確維修——減少故障、快速排除故障，確保BFS在正常的工作狀態(tài)中。

3.4 BFS裝備的運(yùn)行與維護(hù)

3.4.1 確保BFS裝備正常工作狀態(tài)的應(yīng)對(duì)措施

保證BFS系統(tǒng)在正常狀態(tài)下， 是確保產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)安全及生產(chǎn)穩(wěn)定的前提。BFS裝備很復(fù)雜，既在制造瓶子又在灌裝產(chǎn)品。BFS按制造過程分類：一般有塑料顆粒輸送裝置、螺旋擠壓機(jī)，模具、針頭、管路系統(tǒng)等幾大部分組成。如按系統(tǒng)來分，應(yīng)包括：供液系統(tǒng)、供風(fēng)系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)、水汽（PS、WFI）系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、潤滑系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)，控制系統(tǒng)（電腦、PLC、傳感器等）等組成。系統(tǒng)復(fù)雜，要控制的內(nèi)容很多，故障出現(xiàn)的幾率相對(duì)多。需要把握關(guān)鍵，即以下內(nèi)容：

（1）根據(jù)實(shí)驗(yàn)與驗(yàn)證的結(jié)果，制訂相關(guān)的操作規(guī)程；生產(chǎn)中，嚴(yán)格執(zhí)行操作程序。

（2）生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)相關(guān)的驗(yàn)證是否實(shí)施并在有效期內(nèi)。如：過濾器的驗(yàn)證、清洗驗(yàn)證、灌裝品的菌負(fù)荷實(shí)驗(yàn)、BI實(shí)驗(yàn)、培養(yǎng)基灌裝等。

（3）灌裝前相關(guān)的條件確認(rèn)。如：生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)用水、壓縮空氣、原輔料；C/SIP、系統(tǒng)正壓狀態(tài)、過濾器的除菌可靠性等。

（4） 生產(chǎn)過程中的協(xié)調(diào)。 BFS技術(shù)本身已很復(fù)雜，并且與其上下游的設(shè)備、儀器等進(jìn)行在線聯(lián)動(dòng)，產(chǎn)品在不同工序有著不同的重點(diǎn)判斷內(nèi)容。通過圖2可知道：信息聯(lián)絡(luò)的重要性。一定要加強(qiáng)聯(lián)絡(luò)，要用文件將聯(lián)絡(luò)的方式、要求規(guī)范下來。

3.4.2 故障應(yīng)對(duì)措施

前面已反復(fù)強(qiáng)調(diào)了BFS裝備很復(fù)雜，且又與其他系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)運(yùn)行。BFS裝備停產(chǎn)了，往往相當(dāng)于大半個(gè)生產(chǎn)線停產(chǎn)了。影響很大，損失也會(huì)很大。

（1） 建立應(yīng)對(duì)措施（預(yù)案）。以預(yù)防性維修為主，包括定期維修與日常維修。要注意關(guān)鍵時(shí)刻的確認(rèn)：如：維修后、長假后，都要進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)。對(duì)于工藝異常，尤其是相對(duì)常見的瓶子成型問題，應(yīng)有較完善的應(yīng)對(duì)措施（預(yù)案），見表4。

表4 BFS設(shè)備工藝較常見的異常及處理匯總

（2）備品供應(yīng)充足，備品質(zhì)量可靠。尤其是與藥品直接接觸的、與塑料包材接觸的部件的質(zhì)量。

（3）采取“包機(jī)制”的管理方式或許更利于BFS的生產(chǎn)運(yùn)行。工藝異常出現(xiàn)，有時(shí)很難判定是操作原因或是維修調(diào)試原因。實(shí)踐證明，將維修與操作責(zé)任捆綁一起的包機(jī)制，是減少扯皮、確保穩(wěn)定的有效措施。

(續(xù)表)

4 BFS應(yīng)用的課題探討

4.1 選擇的工藝要滿足法規(guī)的要求

目前，世界各國在法規(guī)方面的要求不完全一致。中國在這方面，越來越嚴(yán)格（或叫做越來越明確），且有些條款超過了歐美日。中國對(duì)注射劑生產(chǎn)的硬性指標(biāo)其中包括如下內(nèi)容：滿足SAL≤10-6，F(xiàn)0值≥8；透光率≥55%。

目前，適應(yīng)藥品的塑料顆粒：近期出現(xiàn)的新PP可滿足F0＞8；有可使透光率達(dá)到55%以上；但是，否可在某企業(yè)現(xiàn)有BFS設(shè)備上應(yīng)用，是否滿足與某些藥品的相容性？還需驗(yàn)證。而滿足上述條件的PE，應(yīng)該屬于在工業(yè)化實(shí)驗(yàn)中。對(duì)于現(xiàn)有的BFS生產(chǎn)工藝，有了符合新法規(guī)的PP或PE，應(yīng)用前需要從新驗(yàn)證與包材的申請(qǐng)。對(duì)于尚未應(yīng)用且正準(zhǔn)備應(yīng)用BFS技術(shù)的生產(chǎn)內(nèi)工藝，一定要認(rèn)真調(diào)研并確保符合這些規(guī)定。

確保產(chǎn)品滿足質(zhì)與量的要求，BFS很關(guān)鍵，但僅關(guān)注BFS是不夠的。要做好上下游設(shè)備的配套，以及輔助設(shè)施的配套選擇。

4.2 技術(shù)的掌握與配件的訂購

維修與操作技術(shù)，需較長時(shí)間的消化；有自己的維修力量，將利于節(jié)約與維修的快捷；加強(qiáng)國內(nèi)相關(guān)企業(yè)的橫向聯(lián)合，以實(shí)現(xiàn)技術(shù)上、配件應(yīng)急上的相互支援，或許很有意義。

BFS技術(shù)很復(fù)雜，切忌盲目改進(jìn)；在真正把握其技術(shù)后，應(yīng)逐步實(shí)現(xiàn)非核心備件的國產(chǎn)化。核心備件的原廠化，有利于確保產(chǎn)品質(zhì)量；而中國市場(chǎng)同樣有高品質(zhì)的備件（中國已成為世界的加工廠），使非核心備件的國產(chǎn)化成為可能。且中國市場(chǎng)上的器件價(jià)格低廉，采購方便；至少可以節(jié)約成本。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典：2005年版二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司，藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南：2003.北京：化工出版社，2003：216.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局，藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南：2008.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008.4

Application of BFS Technique in Infusion Process

Yang Chunwen
(No. 1 San Gong Pharmaceutical Co. (Beijing), Ltdi Beijing, 100176)

TQ460.6

A

1008-455X(2010) 05-0025-07

2010-07-02

楊春文 （1962－），男，高級(jí)工程師，主要從事企業(yè)技術(shù)管理工作。

TEL：010-67884666-2305 Email：yangchunwen@daiichisankyo-bj.com.cn