Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者圍手術期肝臟局部化療對術后肝轉移及生存率影響的Meta分析

王吉林 唐潔婷 房靜遠

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科，上海市消化疾病研究所，上海 200001

近年來結直腸癌發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)在全世界每年結直腸癌新發(fā)病例數(shù)接近100萬［1］。手術切除是其主要的治療方式，但術后復發(fā)普遍存在，而在復發(fā)病例中約有83%存在肝轉移［2］。因此預防肝轉移的發(fā)生應該能較好地改善進展期結直腸癌的預后。應用氟尿嘧啶（5-FU）和其他細胞毒藥物進行全身化療對于預防結直腸癌復發(fā)作用有限［3］，因其在肝臟局部的藥物濃度很低，所以對于肝轉移的預防作用亦很少［4］。因此不斷有研究團隊應用肝臟局部化療的方法，希望能降低肝轉移發(fā)生率，進而提高生存率。Taylor等［5］報道手術后通過門靜脈灌注化療（portal vein infusion，PVI）能顯著降低肝轉移率和提高生存率，但隨后不同的研究團隊應用門靜脈灌注化療卻得出了不太一致的結論［6-8］。近幾年來，又有數(shù)個研究團隊在圍手術期應用肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion，HAI），取得了一定的效果［9-10］。因門靜脈灌注化療和肝動脈灌注化療均屬于肝臟局部化療的范疇，故本研究一并對其進行Meta分析，以探討圍手術期肝臟局部化療對于肝轉移的預防及生存率的影響。

1 材料和方法

1.1 檢索策略 檢索MEDLINE和EMBASE電子數(shù)據庫從1990年1月到2009年12月為止的所有相關英文文獻，檢索方式如下：

MEDLINE：((“portal vein”［MeSH Terms］OR (“portal”［All Fields］ AND “vein”［All Fields］) OR “portal vein”［All Fields］) OR(“hepatic artery”［MeSH Terms］ OR (“hepatic”［All Fields］ AND “artery”［All Fields］) OR“hepatic artery”［All Fields］)) AND (“colorectal neoplasms”［MeSH Terms］ OR (“colorectal”［All Fields］ AND “neoplasms”［All Fields］)OR “colorectal neoplasms”［All Fields］ OR(“colorectal”［All Fields］ AND “cancer”［All Fields］) OR “colorectal cancer”［All Fields］)AND (“humans”［MeSH Terms］ AND Clinical Trial［ptyp］ AND English［lang］ AND(“1990/1/1”［PDAT］ ： “2009/12/31”［PDAT］))EMBASE：portal AND ‘vein’/exp OR hepatic AND‘artery’/exp AND colorectal AND ‘cancer’/exp AND ［1990-2009］/py AND ［controlled clinical trail］/lim AND ［humans］/lim AND ［English］/lim AND ［embase］/lim

同時手工檢索相關論著的參考文獻。

1.2 納入標準 符合以下要求的隨機對照試驗被納入：⑴組織學證實為結直腸癌，無遠處轉移灶；⑵試驗設計要求：治療組為圍手術期應用肝臟局部化療（門靜脈灌注或肝動脈灌注）+手術，對照組僅應用手術治療；⑶觀察指標中應包括5年總生存率和肝轉移率，沒有該兩項觀察指標的試驗均被排除。

1.3 數(shù)據提取 2位作者分別獨立進行數(shù)據提取，主要提取以下數(shù)據：出版年份、患者納入標準、治療組和對照組的病例數(shù)、局部化療方法、化療方案、終點指標和隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計處理 結果應用Review Manager軟件（RevMan 5.0.23；Cochrane collabration，Oxford，UK）進行分析，采用固定效應模型，以治療組和對照組5年死亡率及肝轉移率的相對危險度（RR，relative risk）作為主要終點指標，分別對門靜脈灌注化療方法和肝動脈灌注化療方法進行Meta分析，用χ2檢驗來分析研究間的異質性，因檢索到的文獻較少，且只納入1990年至2009年的英文文獻，故未用任何方法來評價發(fā)表偏倚情況。

2 結 果

2.1 研究的納入 初步檢索到文獻268篇，其中259篇在閱讀摘要和全文后被排除。2位作者的納入結果具有很好的一致性。最終納入1990年至2008年的文獻共9篇（其中PVI 7篇，HAI 2篇），納入患者共3 513例（其中PVI 3 076例，HAI 437例）。表1為納入的各研究的具體數(shù)據。有6篇文獻條件接近，但最終仍被排除。排除的原因為合并全身化療，無5年生存率及肝轉移率數(shù)據，或合并原發(fā)癌局部化療。

2.2 薈萃分析 PVI：化療組相對于對照組5年死亡情況的RR為0.98（95%CI為0.89～1.09）；差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.94，df=6，P=0.68）。肝轉移率的RR為0.86（95%CI為0.72～1.02）；差異無統(tǒng)計學意義（χ2=9.65，df=6，P=0.14）。

表1 Meta分析納入的各項研究的資料Tab.1 Characteristics of eligible trials in this meta-analysis

HAI：化療組相對于對照組5年死亡情況的RR為0.46（95%CI為0.31～0.69）；差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.03，df=1，P=0.87）。肝轉移率的RR為0.44（95%CI為0.28～0.68）；差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.32，df=1，P=0.57）。結果見圖1、2。

3 討 論

PVI方法最早由Morales等［18］在1957年提出。手術后立即進行PVI方案的提出基于在手術的同時在門靜脈中觀察到結直腸癌細胞的存在。1979年Taylor［19］等報道了一項隨機對照試驗的結果，非常令人鼓舞。該研究指出門靜脈灌注化療組死亡率較對照組明顯下降［11%（7/64）vs 33%（23/69）］，肝轉移率也明顯下降［1.6%（1/64）vs 7.2%（5/69）］。Taylor等［5］在1985年的時候公布了其長期隨訪的結果，同樣顯示門靜脈灌注化療能顯著降低術后死亡率［22%（26/117）vs 42.5%（54/127）］。當時認為門靜脈灌注化療之所以有效的原因，一方面是因為在圍手術期通過導管持續(xù)給藥，避免了5-FU半衰期短的缺點，另一方面在于通過肝臟局部化療的方法，有效地提高了5-FU在肝臟局部的活性代謝物的濃度［20］。此后進行了多項隨機臨床試驗，比較手術后立即通過門靜脈進行化療能否降低肝轉移率及術后死亡率，但結果卻很不一致。1997年有研究者［21］對1987年以前開始的10項試驗進行了薈萃分析，結果顯示PVI能輕度降低術后死亡率和肝轉移率，但因其結果無統(tǒng)計學意義，故作者并不推薦PVI作為術后常規(guī)治療方法，而建議進行更大規(guī)模的臨床試驗以進一步檢驗PVI的臨床意義。但隨后進行的幾項臨床試驗亦未取得很理想的結果。本研究對發(fā)表年份在1990年及以后的隨機試驗進行了Meta分析，結果顯示，PVI組在術后生存率方面無明顯優(yōu)勢，雖然在肝轉移方面其相對危險度稍低，但結果亦無統(tǒng)計學意義。現(xiàn)在認為以5-FU為基礎的PVI之所以不能顯著改善術后預后的原因，一方面在于5-FU本身療效有限，另一方面在于20世紀90年代中期以來，結直腸癌單純手術治療的術后5年生存率已提高至70%以上，而這主要歸功于手術方法的改進［22］，術前放化療的應用［23］，以及Ⅲ期結直腸癌患者新輔助化療的使用［24］。

圖1 PVI及HAI5年生存率森林圖Fig.1 Forest plots for results of meta-analysis for 5-OS in two subgroups

圖2 PVI及HAI肝轉移率森林圖Fig.2 Forest plots for results of meta-analysis for liver metastases in two subgroups

HAI基于以下理論：⑴根據腫瘤倍增時間，在那些發(fā)生遲發(fā)型肝轉移的患者中，進行結直腸癌根治術前即已存在肝臟微轉移灶，只是利用目前的檢測手段無法發(fā)現(xiàn)［25］；⑵肝臟微轉移灶從肝動脈中獲得充足的養(yǎng)分，而這也正是HAI的主要目標。已有多個臨床試驗發(fā)現(xiàn)［25-26］，在已發(fā)生肝轉移的患者中，相對于術后全身化療的患者，術后應用HAI者能顯著改善其無進展生存率。故近年來不斷有研究者在圍手術期進行HAI以期能降低術后肝轉移率及提高生存率，且取得了較理想的實驗結果。本研究對其中2項實驗［9-10］進行Meta分析亦顯示，圍手術期進行HAI能顯著降低5年死亡率及肝轉移率。這2項實驗中使用的化療藥物仍為5-FU，但其療效卻比通過PVI者明顯提高，可能的原因在于通過肝動脈灌注的方法，5-FU在肝臟局部的濃度比通過門靜脈灌注者還要高［27］。有研究指出，通過HAI，化療藥物在肝臟局部的濃度可以提高1倍，因此其腫瘤殺滅作用可以提高到原來的10倍，因為化療藥物對腫瘤細胞的殺滅作用依賴于其在腫瘤局部的濃度；另外因為肝臟微轉移灶直接從肝動脈的分支獲得養(yǎng)分［28］，因此HAI的靶向性更強。通過HAI，可以更好地誘導肝臟微轉移灶中腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤細胞的壞死，抑制腫瘤細胞增殖和血管形成。但本研究只納入了2項臨床試驗，總病例數(shù)也僅為437例，故需更大規(guī)模的臨床試驗來進一步檢驗該方法的可靠性。且近年來結直腸癌化療方面出現(xiàn)了很多新的更有效的化療藥物和化療方案，故尚有必要在采取新的化療方案的情況下，比較HAI和全身系統(tǒng)化療的療效差別。HAI需造影及插管，有一定危險性，費用也較為昂貴，故在未得到切實可靠的證據之前，不宜作為常規(guī)治療手段。

本研究亦存在不少局限性：首先，由于自身條件的限制，本次研究只納入了已公開發(fā)表的英文文獻。事實上，在肝臟局部化療方面，日本的多個研究團隊做了較多臨床試驗，但大多未以英文發(fā)表，故未能納入。其次，由于公開發(fā)表的數(shù)據有限，亦未能與研究者進一步聯(lián)系獲取相關數(shù)據，故本研究未能進一步對不同臨床分期的患者進行亞組分析。

總之，在結直腸癌患者圍手術期肝臟局部化療的方法中，PVI并未能顯著改善患者預后及降低肝轉移率，而HAI卻顯示出了較好的療效。但上述試驗的化療方案均是以5-FU為基礎的，而近年來發(fā)現(xiàn)了數(shù)個新的化療藥物，如奧沙利泊、依利替康、利妥昔單抗等，且臨床試驗結果顯示其療效均較5-FU為好，故有必要進一步開展臨床試驗以比較應用新型化療藥物的情況下，肝臟局部化療和全身系統(tǒng)化療的療效有無差異。

［1］ Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC Intergroup trial 40983)： a randomised controlled trial［J］.Lancet, 2008, 371(9617)： 1007-1016.

［2］ Weiss L, Grundmann E, Torhorst J, et al.Haematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma： an analysis of 1541 necropsies［J］.J Pathol, 1986, 150(3)： 195-203.

［3］ Gray R, James R, Mossman J, et al.AXIS—a suitable case for treatment.UK Coordinating Committee on Cancer Research(UKCCCR) Colorectal Cancer Subcommittee ［J］.Br J Cancer, 1991, 63(6)： 841-845.

［4］ Goslin R, Steele G Jr, Zamcheck N, et al.Factors influencing survival in patients with hepatic metastases from adenocarcinoma of the colon or rectum［J］.Dis Colon Rectum ,1982, 25(8)： 749-754.

［5］ Taylor I, Machin D, Mullee M, et al.A randomized controlled trial of adjuvant portal vein cytotoxic perfusion in colorectal cancer［J］.Br J Surg, 1985, 72(5)： 359-363.

［6］ Wereldsma JCJ, Bruggink EDM, Meijer WS, et al.Adjuvant portal liver infusion in colorectal cancer with 5-fluorouracil/heparin versus urokinase versus control.Result of a prospective randomized clinical trial(colorectal adenocarcinoma trialⅠ)［J］.Cancer, 1990, 65(3)： 425-432.

［7］ Wolmark N, Rockette H, Wickerham DL, et al.Adjuvant therapy of Dukes’ A, B, and C adenocarcinoma of the colon with portal-vein fluorouracil hepatic infusion： preliminary results of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-02［J］.J Clin Oncol, 1990, 8(9)： 1466-1475.

［8］ Beart RW, Moertel CG, Wieand HS, et al.Adjuvant therapy for resectable colorectal carcinoma with fluorouracil administered by portal vein infusion： Aa study of the Mayo Clinic and the North Central Cancer Treatment Group［J］.Arch Surg,1990, 125(7)： 897-901.

［9］ Ota M, Shimada H, Masui H, et al.Adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy after curative resection for Dukes C colorectal cancer： a pilot study［J］.Hepatogastroenterology,2004, 51：( 55)： 124-127.

［10］ Sadahiro S, Suzuki T, Ishikawa K, et al.Prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy for the prevention of liver metastasis in patients with colon carcinoma： a randomized control trial［J］.Cancer, 2004,100(3)： 590-597.

［11］ Wereldsma JC, Bruggink ED, Meijer WS, et al.Adjuvant portal liver infusion in colorectal cancer with 5-fluorouracil/heparin versus urokinase versus control.Results of a prospective randomized clinical trial (colorectal adenocarcinoma trial Ⅰ)［J］.Cancer, 1990, 65(3)： 425-432.

［12］ Laffer U, Metzger U, Aeberhard P, et al.Adjuvant perioperative portal vein or peripheral intravenous chemotherapy for potentially curative colorectal cancer： long-term results of a randomized controlled trial［J］. Int J Colorectal Dis, 2008,23(12)： 1233-1241.

［13］ Fielding LP, Hittinger R, Grace RH, et al.Randomised controlled trial of adjuvant chemotherapy by portalvein perfusion after curative resection for colorectal adenocarcinoma［J］.Lancet, 1992, 340(8818)： 502-506.

［14］ Rougier P, Sahmoud T, Nitti D, et al.Adjuvant portal-vein infusion of fluorouracil and heparin in colorectal cancer： a randomised trial.European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group, the Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi in Oncologia, and the Japanese Foundation for Cancer Research［J］.Lancet, 1998, 351(9117)： 1677-1681.

［15］ Beart RW Jr, Moertel CG, Wieand HS, et al.Adjuvant therapy for resectable colorectal carcinoma with fluorouracil administered by portal vein infusion.A study of the Mayo Clinic and the North Central Cancer Treatment Group［J］.Arch Surg, 1990, 125(7)： 897-901.

［16］ Swiss Group for Clinical Cancer Research(SAKK).Long-term results of single course of adjuvant intraportal chemotherapy for colorectal cancer.Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) ［J］.Lancet, 1995, 345(8946)： 349-353.

［17］ Nitti D, Wils J, Sahmoud T, et al.Final results of a phase Ⅲclinical trial on adjuvant intraportal infusion with heparin and 5-fluorouracil (5-FU) in resectable colon cancer (EORTC GITCCG 1983-1987).European Organization for Research and Treatment of Cancer.Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group［J］.Eur J Cancer, 1997, 33(8)： 1209-1215.

［18］ Morales F, Bell M, McDonald GO, et al.The prophylactic treatment of cancer at the time of operation［J］.Ann Surg,1957, 146(4)： 588-595.

［19］ Taylor I, Rowling J, West C.Adjuvant cytotoxic liver perfusion for colorectal cancer［J］.Br J Surg, 1979, 66(12)： 833-837.

［20］ Goldberg JA, Kerr DJ, Willmott N, et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of locoregional 5-fluorouracil (5-FU)in advanced colorectal liver metastases［J］.Br J Cancer,1988, 57(2)： 186-189.

［21］ Liver Infusion Meta-analysis Group.Portal vein chemotherapy for colorectal cancer： a meta-analysis of 4000 patients in 10 studies［J］.J Natl Cancer Inst, 1997, 89(7)： 497-505.

［22］ Heald RJ, Moran BJ, Ryall RD, et al.Rectal cancer： the basingstoke experience of total mesorectal excision, 1978-1997［J］.Arch Surg, 1998, 133(8)： 894-899.

［23］ Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer［J］.N Engl J Med, 2004, 351(17)： 1731-1740.

［24］ André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al.Oxaliplatin,fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer.［J］.N Engl J Med, 2004, 350(23)： 2343-2351.

［25］ Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al.Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer［J］.N Engl J Med, 1999, 341(27)：2039-2048.

［26］ Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al.Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver： surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy： an intergroup study［J］.J Clin Oncol, 2002, 20(6)： 1499-1505.

［27］ Sigurdson ER, Ridge JA, Kemeny N, et al.Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion［J］.J Clin Oncol, 1987, 5(11)： 1836-1840.

［28］ Archer SG, Gray BN.Vascularization of small liver metastases［J］.Br J Surg, 1989, 76(6)： 545-548.