吲哚美辛對(duì)腦梗死急性期炎癥反應(yīng)的影響

王 巖, 閆麗儒, 呂蔓華, 許美玲, 紀(jì) 輝

隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)的深入發(fā)展,炎癥反應(yīng)在腦缺血再灌注損傷中的作用越來(lái)越受到重視。大量研究表明,急性炎癥反應(yīng)在再灌注所引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷中起著關(guān)鍵作用,腦梗死急性期有效地控制炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)起著重要作用。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察炎癥反應(yīng)的重要因子 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)及可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)的含量變化,研究吲哚美辛控制腦梗死急性期炎癥反應(yīng)的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年12月～2009年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的 60例發(fā)病在 24h內(nèi)的急性腦梗死(ACI)患者,均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭部 CT或 MRI證實(shí)。排除以下可能影響研究結(jié)果的情況：(1)半年內(nèi)患心肌梗死、其他血管閉塞性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者;(2)患各種急慢性炎癥、腫瘤、結(jié)締組織疾病者;(3)嚴(yán)重胃腸疾病或有胃腸手術(shù)史、可能影響藥物吸收者;(4)應(yīng)用炎癥抑制藥物及/或免疫抑制劑者;(5)既往有腦部器質(zhì)性疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙者;(6)明顯的肝腎或心功能衰竭者。60例ACI患者隨機(jī)分為兩組：(1)吲哚美辛治療組：30例 ,男 18例,女 12例;年齡 52 ～76歲,平均(60.2 ±3.9)歲 ;病程 1.5h～ 21h,平均 12.4h。 (2)常規(guī)治療組：30例,男 16例,女 14例;年齡 50～74歲 ,平均(61.4±2.7)歲;病程 1h～23h,平均 11.9h。兩組間性別、年齡及病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另選取在我院正常體檢者 30人組成健康對(duì)照組：男 19例,女11例 ,年齡 53～79歲 ,平均(63.2±4.1)歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均給予抗血小板聚集、腦保護(hù)劑、降顱壓、活血化瘀、調(diào)控血壓等常規(guī)治療14d。入院后第 2天起吲哚美辛治療組給予口服吲哚美辛 25mg,3次/d,連用 7d;常規(guī)治療組給予口服安慰劑,3次/d,連用 7d。

1.2.2 血清 CRP及 sICAM-1水平檢測(cè) 正常對(duì)照組空腹采靜脈血 6ml,吲哚美辛治療組及常規(guī)治療組均于入院后第 2天、第 7天、第 14天采空腹靜脈血 6ml,離心后取上清液保存于 -20℃冰箱中待測(cè)。血清 CRP測(cè)定采用全自動(dòng)特種蛋白分析儀及速率散射比濁法測(cè)定,儀器及試劑為 Beckman公司產(chǎn)品;血清 sICAM-1濃度的檢測(cè)采用 ELISA方法,sICAM-1試劑盒購(gòu)自深圳精美公司,用美國(guó)CIMIBIO128C型酶標(biāo)儀測(cè)定。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分 對(duì)兩組 ACI患者于入院時(shí)和入院第 14天,由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表神經(jīng)功能受損程度(NIHSS)方法進(jìn)行評(píng)定。

1.2.4 副反應(yīng)事件 應(yīng)用吲哚美辛后如出現(xiàn)相關(guān)副反應(yīng),則詳細(xì)記錄;如有嚴(yán)重副反應(yīng),則立即停藥,退出實(shí)驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用 SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,結(jié)果以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,治療前后比較采用配對(duì) t檢驗(yàn),組間比較采用成組 t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清 sICAM-1含量比較健康對(duì)照組 sICAM-1測(cè)定值為 205.43±53.41ng/ml。吲哚美辛治療組、常規(guī)治療組治療前血清 sICAM-1含量較正常對(duì)照組顯著升高(P＜0.01);治療后較治療前顯著下降(P＜0.01);吲哚美辛治療組較常規(guī)治療組下降顯著(P＜0.05),于第 14天接近正常對(duì)照組;而常規(guī)治療組于第 14天仍高于正常對(duì)照組(見(jiàn)表1)。

2.2 兩組治療前后血清 CRP含量比較 健康對(duì)照組 CRP測(cè)定值為 4.6±1.9mg/L。吲哚美辛治療組、常規(guī)治療組治療前及治療后血清 CRP含量較正常對(duì)照組顯著升高(P＜0.01),以第 7天升高最顯著,之后逐漸降低;治療后較治療前顯著下降(P＜0.01);吲哚美辛治療組較常規(guī)治療組下降顯著(P＜0.01)(見(jiàn)表2)。

2.3 兩組治療前后 NIHSS比較 吲哚美辛治療組治療前后 NIHSS值分別為 13.35±6.27、8.24±5.26;常規(guī)治療組治療前后 NIHSS值分別為12.93±5.82、10.65±4.53。兩組治療 14d后 NIHSS較治療前顯著下降(P＜0.01),吲哚美辛治療組較常規(guī)治療組下降明顯(P＜0.05)。

2.4 副反應(yīng)事件 吲哚美辛治療組 30例患者,出現(xiàn)惡心 3例,腹痛 2例,配以口服胃粘膜保護(hù)劑后緩解,其余患者耐受良好,未出現(xiàn)明顯副作用。

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn) sICAM-1(ng/ml)比較

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn) CRP(mg/L)的比較

3 討 論

目前,腦梗死急性期存在炎癥反應(yīng)已得到公認(rèn)。腦缺血再灌注時(shí),氧自由基和其他信使激活炎性細(xì)胞因子和致炎癥酶原引起趨化因子釋放,粘附分子上調(diào),白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用致白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞阻塞微血管,導(dǎo)致微血管閉塞引發(fā)“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象。聚集的細(xì)胞釋放氧自由基、蛋白水解酶及細(xì)胞激動(dòng)素等直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血腦屏障破壞,繼發(fā)腦水腫、腦出血及神經(jīng)元的損傷。同時(shí),活化的白細(xì)胞在微血管內(nèi)聚集,又釋放大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,吸引更多的中性粒細(xì)胞聚集、浸潤(rùn),加重炎癥反應(yīng),造成惡性循環(huán)[1]。

白細(xì)胞穿越血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)是腦內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵步驟,而粘附分子能協(xié)助白細(xì)胞粘附并跨越內(nèi)皮細(xì)胞遷移。ICAM-1是與腦缺血再灌注損傷有關(guān)的代表性粘附分子之一。在正常情況下ICAM-1很少表達(dá)或不表達(dá),當(dāng)受到炎性細(xì)胞因子(如 IL-1、TNF-a和 IFN-7等)、內(nèi)毒素等刺激后,其分子數(shù)量和功能可明顯上調(diào),參與組織損傷。ICAM-1分為膜型 ICAM-1和 sICAM-1。sICAM-1來(lái)源于：(1)細(xì)胞表面黏附分子脫落進(jìn)入血液循環(huán);(2)某些黏附分子的 mRNA存在著不同的剪接形式,其中有些翻譯后產(chǎn)物可能不表達(dá)在細(xì)胞表面,而是直接分泌進(jìn)入血液。某些疾病狀態(tài)下 ICAM-1水平可顯著增高,因此檢測(cè) sICAM-1水平可能成為監(jiān)測(cè)某些疾病的標(biāo)志物[2]。目前,已經(jīng)有抗粘附分子單克隆抗體成功地用于實(shí)驗(yàn)鼠治療腦缺血再灌注損傷,且收到良好的效果,并證明有神經(jīng)保護(hù)、減輕腦損傷的作用[3]。

CRP是在感染、炎癥或組織損傷時(shí)機(jī)體血漿中濃度迅速升高的一種天然免疫反應(yīng)蛋白。實(shí)驗(yàn)性腦卒中的研究[4]證實(shí),局部腦缺血后 2h腦組織出現(xiàn)病理性改變,直接導(dǎo)致炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素(IL)的釋放,誘導(dǎo) CRP的產(chǎn)生。臨床研究[5,6]表明 CRP水平與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。CRP與腦梗死的嚴(yán)重程度相關(guān)的機(jī)制可能為：CRP在慢性炎癥過(guò)程中可以在動(dòng)脈粥樣硬化病變局部沉積,誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞分泌和表達(dá)黏附分子和趨化因子,促使白介素(IL)-6和內(nèi)皮素-1分泌,促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑 -1(PAI-1),增加活性和擴(kuò)大其他炎性介質(zhì)的促炎癥效應(yīng),引起血管內(nèi)膜損傷、血管痙攣和脂質(zhì)代謝異常,導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失衡,進(jìn)而引起血栓形成[7,8]。因此,CRP不僅是一種炎癥標(biāo)記物,而且是腦梗死的致病因子,且能反應(yīng) ACI的病情嚴(yán)重程度。

本研究結(jié)果顯示,急性腦梗死患者血清 sICAM-1和 CRP水平明顯高于年齡和性別相匹配的健康對(duì)照組(P＜0.01),治療 14d后血清內(nèi)水平明顯下降(P＜0.01)、神經(jīng)功能缺損得到改善(P＜0.01),進(jìn)一步證實(shí) sICAM-1和 CRP可能參與了 ACI的發(fā)病過(guò)程,且在其發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

吲哚美辛為非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥,可選擇性地抑制環(huán)氧化酶從而減輕前列腺素的合成,抑制炎癥反應(yīng),包括抑制白細(xì)胞的趨化性及溶酶體酶的釋放、抑制血小板的的集聚等[9]。當(dāng)腦組織在缺血、缺氧等損傷時(shí),磷脂在磷脂酶 A 2的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榛ㄉ南┧?再經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶途徑生成前列腺環(huán)素和血栓素,在此過(guò)程中,伴隨著大量自由基的產(chǎn)生。吲哚美辛可強(qiáng)烈地抑制環(huán)氧化酶活性、減少前列腺素的合成;同時(shí)還可抑制磷脂酶 A2的活性、減少花生四烯酸的產(chǎn)生、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等。有研究發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具有與自由基清除劑相同的效果[10]。本研究結(jié)果顯示,吲哚美辛干預(yù)后能使急性腦梗死患者血清 sICAM-1、CRP表達(dá)降低,神經(jīng)功能缺損得到改善,并且耐受性較好。

綜上所述,腦梗死急性期存在炎癥反應(yīng),并加重患者神經(jīng)功能的缺損;吲哚美辛有可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)達(dá)到腦保護(hù)作用,但詳細(xì)的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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