手性配體喹尼叮衍生物的合成及在Baylis-Hillman反應(yīng)中的應(yīng)用

楊桂秋, 劉春成, 崔廣堅, 于秀蘭, 仇興華

(1.沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,遼寧沈陽 110142; 2.沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司,遼寧沈陽 110021)

手性配體喹尼叮衍生物的合成及在Baylis-Hillman反應(yīng)中的應(yīng)用

楊桂秋1, 劉春成2, 崔廣堅2, 于秀蘭1, 仇興華1

(1.沈陽化工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,遼寧沈陽 110142; 2.沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司,遼寧沈陽 110021)

以廉價的喹尼叮硫酸鹽為原料,經(jīng)中和制取喹尼叮,再經(jīng)進一步反應(yīng)制備具有較好不對稱誘導(dǎo)效果的催化劑 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環(huán)氧-6’羥基-脫氧辛可寧 (簡稱 QD-4),經(jīng)1H-NMR、I R確定結(jié)構(gòu)正確.應(yīng)用制備的手性催化劑QD-4催化不對稱 Baylis-Hillman反應(yīng),獲得了具有左旋的 1,1,1,3,3,3-六氟異丙基 (R)-3-羥基-3-(對硝基苯基)-2-丙烯酸酯.

喹尼叮硫酸鹽; 手性催化劑QD-4; Baylis-Hil lman反應(yīng)

碳-碳鍵的形成及化合物不同官能團間的相互轉(zhuǎn)化一直是構(gòu)建新分子骨架的一類最基礎(chǔ)反應(yīng)之一,也是有機化學(xué)合成領(lǐng)域中研究的前沿課題之一.最近,Baylis-Hillman反應(yīng)因具有原子經(jīng)濟性和生成多官能團產(chǎn)物的特點重新引起人們的注意,各國化學(xué)家對該反應(yīng)進行深入研究,尤其針對該反應(yīng)的缺點進行廣泛研究,也逐步取得了一些令人滿意的結(jié)果.國內(nèi)該反應(yīng)只有少數(shù)科研機構(gòu)進行了研究,其中中科院上海有機化學(xué)研究所、南開大學(xué)元素有機化學(xué)國家重點實驗室對該反應(yīng)都作了研究,取得了一定進展[1-4].

不對稱Baylis-Hillman反應(yīng)是一個具有極大挑戰(zhàn)性的熱門課題[5].1998年,由 Barret[6]等人報道了用催化量的含氮手性配體在常壓下催化的不對稱 Baylis-Hillman反應(yīng);1999年, Iwabuchi[7]等人報道的用喹尼叮衍生物 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環(huán)氧-6’羥基-脫氧辛可寧 (簡稱QD-4)催化的醛與六氟代丙烯酸異丙酯的不對稱合成反應(yīng),是用手性配體催化不對稱 Baylis-Hillman反應(yīng)的突破.有關(guān)不對稱催化劑喹尼叮衍生物 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環(huán)氧-6’羥基-脫氧辛可寧的合成相關(guān)報道很少.本文以廉價的喹尼叮硫酸鹽為原料合成 QD-4,其合成路線為:

用上述所得的手性催化劑 QD-4催化不對稱 Baylis-Hillman反應(yīng).

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

ZF-I型三用紫外分析儀,上海顧村電光儀器廠;Mercury 300(Varian)型核磁共振波譜分析儀,溶劑 CDCl3,內(nèi)標(biāo) T MS;EA 1108(Fisons)型元素自動分析儀; Impact 400型紅外吸收光譜儀, KBr壓片;WZZ-1S自動數(shù)顯旋光儀,上海光學(xué)儀器廠.柱層析硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)的 H60型,所用試劑均為分析純.

1.2 喹尼叮(化合物 3)的合成

在三口瓶中加入 100.0 mL甲醇,將喹尼叮硫酸鹽 (化合物 2,進口)20.0 mmol,15.7 g溶于甲醇中,在冰水浴冷卻下緩慢滴入 50.0 mL(0.8 mol/L)KOH水溶液,有白色沉淀生成,滴加完畢后 pH值控制在 8到 9左右.混合物溶于200.0 mL氯仿中,水洗 2次 (150.0 mL×2),用100.0 mL飽和鹽水洗 1次,將油層用無水硫酸鎂干燥、過濾,減壓蒸餾脫除溶劑,得 10.6 g白色固體產(chǎn)物喹尼叮(化合物 3),收率 82.0%.

1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.466(s, 1H),7.909～7.867(t,1H),7.492～7.477(d,J=4.5 Hz,1H),7.275～7.227(m,1H),7.165 (s,1H),6.111～5.994(m,1H),5.579～5.568 (s,2H),5.067～5.012(t,1H),3.841(s,3H), 3.407～3.337(t,1H),3.007～2.720(m,5H), 2.226～2.197(m,1H),2.081～2.008(m,1H), 730(s,1H),1.493～1.400(m,2H),1.089(t, 1H,—OH).

IR(KBr)ν:3 440(s),3 070(s),2 920(s), 2 700(s),1 620(m),1 510(s),1 260(s),1 040 (m),860(m),820(m),720(w),640(w).

1.3 QD-4(化合物1)的合成

在 500 mL的三口瓶中加入 36.7 g(308.0 mmol)KBr,150.0 mL質(zhì)量分數(shù)為 85%的H3PO4,室溫攪拌,將 11.3 g(34.8 mmol)喹尼叮(化合物 3)慢慢加入,氮氣保護下加熱,使白色固體全溶,溶液透明,升溫至 100℃反應(yīng) 7 d.冰浴下冷卻緩慢加入 600.0 mL質(zhì)量百分數(shù)為25%的氫氧化鉀水溶液 .再滴 27.0 mL質(zhì)量分數(shù)為 25%～28%的氨水調(diào)節(jié) pH值至 8～9之間,得白色懸濁物,用 1 400 mL的 CHCl3萃取,白色懸濁物溶解,靜止過濾,再用鹽水對油層進行萃取,將油層過濾,溶液由淡黃色變?yōu)榉奂t色,無水 K2CO3干燥,脫溶得 12 g紅色固體,產(chǎn)品進行柱色譜分離 (V(CH3OH)/V(CHCl3)=1/20),得 3.8 g白色固體產(chǎn)物 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環(huán)氧-6’-羥基-脫氧辛可寧即 QD-4,收率為 41.2%.

1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.733～8.718 (d,J=4.5 Hz,1H),8.128(s,1H),7.987～7.956 (d,J=9.3 Hz,1H),7.662～7.647(d,J= 4.5 Hz,1H),7.269～7.222(m,H),6.047(s, 1H),3.763～3.717(d,J=13.8 Hz,1H), 3.493～3.474(d,J=5.7 Hz,H),3.248～3.207 (t,1H),3.105(s,1H),2.827～2.781(d,J= 13.8 Hz,1H),2.224～2.209(d,J=4.5 Hz,H), 1.920～1.634(m,5H),1.284～1.217(q,2H), 1.077～1.027(t,3H).

IR(KBr)ν:3 360(s),2 980(s),1 610(s), 1 470(m),1 350(w),1 290(w),1 230(s), 1 200(m),1 010(m),900(m),860(s).

1.4 QD-4催化的不對稱Baylis-Hil lman反應(yīng)

將制得的喹尼啶衍生物 QD-4催化不對稱Baylis-Hillman反應(yīng),其反應(yīng)過程如下:

向 250 mL圓底燒瓶中分別加入 302.0 mg對硝基苯甲醛、62.0 mg QD-4和 4.0 mL DMF,在以液氮為冷卻劑、氯仿為溶劑下,-55～-58℃時加入丙烯酸 1,1,1,3,3,3-六氟異丙酯,攪拌反應(yīng),反應(yīng)進行1.5 h后,加入 0.1 mol/L HCl萃滅反應(yīng),加乙酸乙酯萃取,靜止分層,水洗,將油層用無水硫酸鎂干燥并過濾,減壓蒸餾后得653 mg粗品,柱色譜分離 (V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/20),得 201 mg黃色油狀物質(zhì) 1,1,1, 3,3,3-六氟異丙基 (R)-3-羥基-3-(對硝基苯基)-2-丙烯酸酯 (化合物 6),收率為27.0%,并未得到化合物 7.

在 25℃下,將 128 mg化合物 6溶于 13.0 mL的 CHCl3,裝入長為 1 dm的旋光管中,以鈉光為光源,在旋光儀上測得比旋光度為αD25= -54.6°,即化合物 6為左旋物質(zhì).

2 結(jié)果與討論

2.1 酸的種類對QD-4合成的影響

在QD-4的合成中酸的種類和濃度對合成的影響很大,主要采用鹽酸和磷酸進行反應(yīng),結(jié)果如表 1所示.

表 1 酸的種類和濃度對QD-4合成的影響Table 1 Effects of kinds and concentration of acid on QD-4 synthesis

從表 1可以看出:采用鹽酸作為反應(yīng)試劑時,100℃反應(yīng) 10 d均沒有生成產(chǎn)物;改用磷酸后有產(chǎn)物生成,并且采用質(zhì)量分數(shù)為 85%的濃磷酸結(jié)果更好.

2.2 不同用量的 QD-4對不對稱 Baylis-Hillman反應(yīng)的影響

在不對稱 Baylis-Hil lman反應(yīng)中,手性催化劑的用量直接影響所得產(chǎn)品的多少,實驗結(jié)果見表 2.由表 2可以看出:催化劑QD-4的用量對反應(yīng)結(jié)果影響很大,其最佳用量為對硝基苯甲醛用量的 10%左右.

表2 不同用量的QD-4對不對稱Baylis-Hil lman反應(yīng)的影響Table 2 Effects of amounts ofQD-4 on asymmetric Baylis-Hillman reaction

3 結(jié) 論

(1)采用廉價的喹尼叮硫酸鹽為原料,合成具有較好不對稱誘導(dǎo)效果的催化劑 QD-4,并經(jīng)1H-NMR、I R確定結(jié)構(gòu)正確.

(2)在 QD-4的合成中采用質(zhì)量分數(shù)為85%的濃磷酸時收率較高.

(3)用制備的手性催化劑 QD-4催化不對稱 Baylis-Hillman反應(yīng),獲得具有左旋的 1,1,1, 3,3,3-六氟異丙基 (R)-3-羥基-3-(對硝基苯基)-2-丙烯酸酯,經(jīng)1H-NMR確定結(jié)構(gòu)正確.

(4)QD-4催化的不對稱 Baylis-Hillman反應(yīng)中催化劑 QD-4的最佳用量為對硝基苯甲醛用量的 10%左右.

[1] W ei Yin,Shi M in.Privileged Chiral Catalysts in A symm etric M orita-Baylis-Hillm an/aza-M orita-Baylis-H il lm an Reaction[J].Chinese Science Bulletin,2010,55(17):1699-1711.

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[4] 蔡覺曉.α-取代膦酸的不對稱合成及水參與的均相 Baylis-Hillm an反應(yīng) [D].天津:南開大學(xué), 2002:1-35.

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Synthesis of ChiralLigand Quinoline Derivatives and TheirApplication to Baylis-Hillman Reaction

YANG Gui-qiu1, L IU Chun-cheng2, CU I Guang-jian2, YU Xiu-lan1, Q IU Xing-hua1

(1.Shenyang U niversity of Chem ical Technology,Shenyang110142,China; 2.Shenyang Sciencreat Chem icals CO.,L TD,Shenyang110021,China)

A kind of effective asymm etric catalyst(3R,8R,9S)-10,11-dihydro-3.9-oxido-6′-hydroxydeoxy cinchonine(QD-4) was prepared utilizing cheap quinidine sulfate as starting m aterials.The structure was confirm ed by1-HNM R and IR.(R)-1,1,1,3,3,3-Hexa fluoropropan-2-yl2-(hydroxy(4-nitrophenyl)m ethyl)acrylate was prepared by asymm etric B aylis-H il lm an reaction of4-nitrobenzaldehyde and 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl acrylate using(3R,8R,9S)-10,11-dihydro-3.9-oxido-6′-hydroxydeoxy cinchonine as catalysis.

quinidine sulfate; asymm etric catalyst QD-4; B aylis-H il lm an reaction

O621.3

A

1004-4639(2010)04-0308-04

2010-04-13

遼寧省教育廳資助項目(2008560);沈陽化工大學(xué)博士啟動資金項目(200809)

楊桂秋(1970-),女,遼寧盤錦人,副教授,博士,主要從事藥物及中間體的合成研究.