恩必普軟膠囊聯(lián)合用藥安全性研究

黃 憗

恩必普(Butylphthalide,丁苯酞)是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所與石藥集團(tuán)有限公司共同研制的化學(xué)類國(guó)家一類新藥,擁有獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),主要用于缺血性腦卒中的治療。多年的動(dòng)物試驗(yàn)研究證明恩必普可以增加缺血區(qū)腦血流量和改善缺血腦區(qū)微循環(huán);保護(hù)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能,改善全腦缺血后腦的能量代謝,抑制凋亡;縮小局灶性腦缺血后的腦梗死面積;減輕神經(jīng)功能損傷的程度等,作用于腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié),對(duì)缺血性腦卒中具有較強(qiáng)的治療作用[1～7]。根據(jù)《中國(guó)腦血管病防治指南》,缺血性腦卒中的化學(xué)藥物治療主要有抗血小板、降纖、抗凝及恩必普,臨床中有合并用藥治療可能,國(guó)家一類新藥恩必普上市時(shí)間相對(duì)較短,這方面研究不多。

1.材料和方法

1.1 材料 入選標(biāo)準(zhǔn):發(fā)病年齡(40～75)歲的男性或女性,發(fā)病時(shí)間在 72h以內(nèi)的急性頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)首次發(fā)作的腦梗死;按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)分大于 5分;經(jīng)頭顱CT證實(shí)為腦梗死;排除腦出血;受試者無(wú)意識(shí)障礙、檢查合作及吞咽功能正常;全部受試者均自愿參加試驗(yàn)并簽署書面知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):伴有意識(shí)障礙的缺血性腦卒中;有血管性癡呆患者;假性球麻痹伴吞咽困難者;有嚴(yán)重心、肺疾病患者;嚴(yán)重影響藥物吸收的胃腸疾病患者;有精神癥狀無(wú)法合作者;過(guò)敏體質(zhì)患者,包括有復(fù)方丹參注射液過(guò)敏史或芹菜過(guò)敏史者;孕婦及哺乳期患者。

1.2 研究方法

1.2.1 藥品

①恩必普軟膠囊:規(guī)格 100mg/粒,由石家莊制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn),批號(hào):030812。

②復(fù)方丹參注射液規(guī)格:2ml/支,由北京雙鶴藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):030801。

③降纖酶、低分子肝素、阿斯匹林生產(chǎn)單位不作統(tǒng)一要求。

1.2.2 給藥方法 各組基礎(chǔ)用藥:復(fù)方丹參注射液 16ml+0.9%生理鹽水 500ml,每日靜脈點(diǎn)滴 1次,連續(xù) 14天;恩必普軟膠囊用藥 20天,于餐前 30分鐘服用。A組:降纖酶①隔日 1次,共 3次,劑量為 10U、5U、5U。加入 250ml生理鹽水中2小時(shí)內(nèi)完成靜脈點(diǎn)滴,②每日 1次,共 3次,劑量及用法同上;B組:低分子肝素 0.4ml,皮下注射,每 12小時(shí) 1次,連續(xù)10天;C組:阿斯匹林 300mg/d,分 2次服用。

1.2.3 禁用藥或合并用藥 受試者入組后,禁用本方案規(guī)定以外的其他所有治療急性腦梗死的藥物,但可合并用降糖藥、降血脂藥、降血壓藥(尼莫地平和尼群地平禁用)、降顱內(nèi)壓藥、抗菌素等用于伴發(fā)疾病的治療,對(duì)合并用藥情況要在CRF表上做詳細(xì)記錄。

1.2.4 試驗(yàn)方法與操作 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者或指定代理人在簽署知情同意書后進(jìn)入本研究。研究者記錄受試者基本資料和病史,對(duì)其進(jìn)行體檢、既往病史評(píng)分、伴發(fā)病評(píng)分及 NIHSS用藥前神經(jīng)功能缺失評(píng)分和生活能力狀態(tài)分級(jí)。同時(shí)進(jìn)行 CT、心電圖、胸片、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)和血液生化學(xué)等檢查。在治療后觀察并記錄不良事件并及時(shí)做出評(píng)價(jià)和處理,對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行追蹤,直至消失。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 依從性很差及不合作者應(yīng)停止試驗(yàn)并更換受試者;脫落患者的結(jié)果不用做療效評(píng)價(jià)分析。由于療效不滿意或耐受性差提前中斷用藥者應(yīng)用于安全性的評(píng)價(jià)分析。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)方法 安全性分析,對(duì)不良事件發(fā)生率采用Fisher確切概率法,比較療前療后各實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)之均值。以上所有的假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn),取α=0.05,統(tǒng)計(jì)分析軟件采用 SAS8.2。

2.結(jié)果

2.1 依從性分析 共入組患者 357例,其中 A組 43例,B組 65例,C組249例各組脫落率情況比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中 A、B組無(wú)脫落病例,C組脫落率為 0.81%。

2.2 受試者的均衡性檢驗(yàn) 除性別 A組男性多于女性外,入選受試者基礎(chǔ)數(shù)據(jù)、年齡、既往史的評(píng)分、伴發(fā)病的評(píng)分、入組時(shí)的神經(jīng)功能缺失評(píng)分和生活能力狀態(tài)的分級(jí)均進(jìn)行了均衡性檢驗(yàn),所有指標(biāo)組間檢驗(yàn)均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 安全性分析 三組不良事件發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,不良反應(yīng)發(fā)生率分別為A組 9.30%,B組 7.69%,C組6.83%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中肝轉(zhuǎn)氨酶增高率為 A組 9.30%,B組 6.15%,C組 5.22%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(見表 1)

對(duì)肝功主要指標(biāo) ALT和AST主要以輕度升高為主,分層CMH檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(見表 2)

3.討論

恩必普是我國(guó)腦卒中治療領(lǐng)域唯一一個(gè)擁有獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化學(xué)類一類新藥,經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)研究證明對(duì)急性缺血性腦卒中有獨(dú)特的治療作用,而且經(jīng)過(guò)各期系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià),結(jié)果表明了該藥在急性缺血性腦卒中的治療中療效顯著,具有良好的安全性[8～11]。目前在缺血性腦血管病急性期治療方面主要有溶栓、降纖、抗凝、抗血小板及恩必普、低溫治療[12],部分患者由于疾病的特點(diǎn)可能采用二種治療方案聯(lián)合應(yīng)用。恩必普作為全新的一類新藥,從基礎(chǔ)研究及作用機(jī)制上尚未發(fā)現(xiàn)與上述治療的相互作用。本研究的目的是比較臨床上比較常用治療方案恩必普及恩必普與降纖、抗凝、抗血小板聯(lián)用治療急性缺血性腦卒中的安全性。

表1 四組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

表2 肝功能異常分級(jí)比較(次/人)

本研究符合FAS集的入組病例共 357例,根據(jù)指南中對(duì)采用降纖、抗凝、抗血小板治療的要求,要根據(jù)患者具體情況選擇治療方案,故不能采用隨機(jī)入組方法。

在恩必普軟膠囊臨床研究中發(fā)現(xiàn) ALT有輕度的一過(guò)性升高,停藥后恢復(fù)。恩必普軟膠囊 200mg,3次/日,為治療基礎(chǔ)用藥,聯(lián)用降纖酶、低分子肝素、阿司匹林治療急性缺血性腦卒中不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為 9.30%、7.69%、6.83%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.898)。與同期進(jìn)行的恩必普軟膠囊200mg,3次/日臨床研究相比[11],沒有太大的差異。

總之,本結(jié)果表明恩必普軟膠囊為基礎(chǔ)用藥聯(lián)用降纖酶、低分子肝素、阿司匹林治療急性缺血性腦卒中不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng),安全性好。

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