高強(qiáng)度聚焦超聲治療門靜脈癌栓的臨床觀察

裴 峰，徐周敏，李 娜，黃德美，賀 寧

（中國人民武裝警察部隊(duì)上海市總隊(duì)醫(yī)院，上海 201103）

原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（Portal vein tumor thrombosis,PVTT）患者的預(yù)后取決于臨床綜合治療的結(jié)果，目前對肝癌腫塊應(yīng)用手術(shù)和介入的方法已取得較好的治療效果，但對PVTT尚缺乏確切有效的治療方法，影響了該病的整體治療效果，因此探索患者能耐受的有效治療方法成為近年來研究的熱點(diǎn)。2005年2月～2009年2月對我院收治的原發(fā)性肝癌合并PVTT患者，在原發(fā)病灶已治療的基礎(chǔ)上行高強(qiáng)度聚焦超聲 （High intensity focused ultrasound,HIFU）治療癌栓，取得了初步療效，現(xiàn)將治療方法和結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

原發(fā)性肝癌患者62例（男48例，女14例），年齡39～68歲，平均56歲。所有病人根據(jù)病史、AFP、影像學(xué)檢查或術(shù)后病理明確診斷為肝癌，其中33例有手術(shù)治療肝癌史，21例有肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療肝癌史，8例有手術(shù)＋TACE治療肝癌史，所有病例在HIFU治療前2月內(nèi)未行任何抗癌治療，HIFU治療前均經(jīng)彩色多普勒超聲、增強(qiáng)CT檢查證實(shí)門靜脈內(nèi)有癌栓，原發(fā)病灶相對較穩(wěn)定。

參考相關(guān)文獻(xiàn)[1-3]，根據(jù)超聲觀察的癌栓的分布范圍、癌栓的長度、門靜脈內(nèi)徑、癌栓處的血流情況，將PVTT分為Ⅰ～Ⅲ級(jí)：Ⅰ級(jí)：右支或左支內(nèi)癌栓長度＜40mm，門靜脈內(nèi)徑＜16mm，癌栓邊緣可見細(xì)窄的彩色血流信號(hào)通過（圖1），非癌栓處可見充盈良好的彩色血流信號(hào)；Ⅱ級(jí)：（主干＋右支）或（主干＋左支）有癌栓（圖 2），門靜脈內(nèi)徑＜或＞16mm，門靜脈內(nèi)癌栓處未見彩色血流信號(hào)，非癌栓處可見充盈的彩色血流信號(hào)；Ⅲ級(jí)：主干、右支、左支均有癌栓，半充滿（圖 3）或全充滿（圖 4），門靜脈內(nèi)徑＞16mm，門靜脈內(nèi)少見彩色血流信號(hào)。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，本組病例癌栓Ⅰ級(jí)18例、Ⅱ級(jí)24例、Ⅲ級(jí)20例?；颊吒喂δ蹸hild分級(jí)：A級(jí)18例，B級(jí)35例，C級(jí)9例，均有不同程度的腹脹、腹水，部分有上消化道出血病史，按UICC分期均屬原發(fā)性肝癌Ⅳ期。

1.2 HIFU治療方法

使用FEP-BY02型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療機(jī)（北京源德生物醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)），患者取俯臥位或右側(cè)臥位，機(jī)載超聲確定PVTT位置、大小、治療范圍和治療層面數(shù)量，輸入治療參數(shù)后（電功率 400～1000W，發(fā)射時(shí)間 150ms，間歇時(shí)間150ms，發(fā)射次數(shù)50次，點(diǎn)距4mm，行距4mm，層距5mm）由計(jì)算機(jī)自動(dòng)執(zhí)行治療計(jì)劃，治療整個(gè)過程實(shí)時(shí)監(jiān)控，每次治療30～50min，每天治療1次，進(jìn)行多次積累至完全覆蓋癌栓的治療，治療次數(shù)根據(jù)PVTT分布范圍、大小決定，最少6次，最多20次，平均12次，治療過程中不需要麻醉。

1.3 療效評價(jià)

客觀療效評價(jià)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），近期有效率=（CR+PR）%。比較治療前后的彩色多普勒超聲和增強(qiáng)CT檢查，觀察癌栓的分布范圍、大小和門靜脈血流的變化情況；治療后每4周行彩色多普勒超聲檢查，每8周行增強(qiáng)CT檢查，對病情明顯進(jìn)展的病例停止CT檢查。療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：癌栓完全消失，血流完全通暢；②部分緩解：部分癌栓縮小，部分血流通暢；③穩(wěn)定：癌栓大小、范圍無變化，血流無變化；④進(jìn)展：短期內(nèi)癌栓增大、范圍變多，血流變少或無血流。

臨床受益率（CBR）評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：比較治療前后的臨床癥狀及肝功能改善等情況。評為臨床受益者，必須有一項(xiàng)指標(biāo)為陽性，而其他指標(biāo)無陰性改變，且癥狀改善維持4周或以上。

生存期定義為接受HIFU治療至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。

不良反應(yīng)評價(jià)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效

比較治療前后的彩超（圖 5～7）和增強(qiáng)CT（圖8，9），觀察瘤栓的分布范圍、大小和門靜脈血流的變化。本組病例總體近期療效率40.32%（25/62）。

表1 HIFU治療不同分級(jí)的門靜脈癌栓的療效

2.2 臨床受益反應(yīng)

臨床癥狀觀察內(nèi)容有腹痛、腹脹、食欲。本組病例總體CBR為51.62%（32/62）。

2.3 生存期

肝癌伴PVTT患者的生存期取決于整體綜合治療的效果，癌栓的有效治療有助于該病的整體控制，延長生存期。隨訪至2009年12月，Ⅰ級(jí)癌栓的病例有16例死亡，生存期10.2～45.5個(gè)月，中位生存期為15.3個(gè)月，其中有1例生存期45.5個(gè)月特例，死于食道胃底靜脈曲張破裂出血，如特例除外，生存期10.2～18.4個(gè)月；Ⅱ級(jí)癌栓有23例死亡，生存6.7～18.2個(gè)月，中位生存期為10.5個(gè)月；Ⅲ級(jí)癌栓全部因疾病進(jìn)展死亡，生存3.2～10.3個(gè)月，中位生存期為6.1個(gè)月。

表2 HIFU治療不同分級(jí)的門靜脈癌栓的CBR

2.4 不良反應(yīng)

本組病例均無皮膚灼傷、肝區(qū)疼痛、肝功能受損并發(fā)癥，有2例Ⅲ級(jí)癌栓患者在治療過程中，出現(xiàn)上消化道出血，臨床控制后采取降低治療熱劑量的方法完成治療，其余病例HIFU治療過程中及治療后生命體征穩(wěn)定，未見嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

肝癌合并門靜脈主干或左右支癌栓是肝癌晚期的標(biāo)志，PVTT是肝內(nèi)播散及術(shù)后早期復(fù)發(fā)的根源，它可加重門靜脈高壓，引起食道胃底靜脈破裂出血，甚至肝功能衰竭[4]?；颊叩念A(yù)后取決于臨床綜合治療的結(jié)果，目前針對PVTT尚無理想的治療方法，患者往往在短期內(nèi)死亡[5]，是肝癌治療中需要解決的難題。近年來國內(nèi)外的學(xué)者在治療上進(jìn)行了積極的探索，取得了一些進(jìn)展[6-14]，但總體療效還不夠理想。目前對PVTT的處理方法有：①在原發(fā)病灶切除術(shù)時(shí)取出癌栓，因手術(shù)的切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，療效差，這種方法對于不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的病人無法進(jìn)行；②TACE，PVTT接受來源于肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重血供，肝動(dòng)脈血供至TACE治療引起肝癌腫塊壞死的同時(shí)也能引起PVTT的部分壞死，門靜脈血供及側(cè)支循環(huán)至TACE的治療難以使PVTT完全壞死，效果不夠理想，對于門脈主干完全阻塞的患者，肝動(dòng)脈如果再被栓塞，肝臟完全缺乏血供，則又有肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。③內(nèi)放射和外放射治療對PVTT也有一定抑制作用，但是對肝臟功能低下、結(jié)節(jié)或彌漫性肝癌、嚴(yán)重肝硬化的患者有較多禁忌，高劑量放療至肝損傷及消化道反應(yīng)加重，并發(fā)癥增多。④經(jīng)皮激光消融術(shù)取得了一定的效果，因短期易復(fù)發(fā)，有穿刺損傷膽管的并發(fā)癥，應(yīng)用范圍較小。⑤經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈金屬內(nèi)支架的置入：閉塞的門靜脈可再通，門靜脈壓力可降低，有利于食道胃底靜脈曲張、腹水的好轉(zhuǎn)，有利于進(jìn)一步治療。這種方法屬于姑息性治療，因癌栓本身沒有得到治療，該方法對技術(shù)及病人的條件要求較高，同時(shí)穿刺本身帶來較多的并發(fā)癥，應(yīng)用范圍較小。

HIFU是近年來受到重視的一種無創(chuàng)局部治療腫瘤的新技術(shù)，基本原理是利用超聲波在組織內(nèi)良好的穿透性和可聚焦性，使高強(qiáng)度超聲在體內(nèi)聚焦，焦域內(nèi)產(chǎn)生瞬態(tài)高溫，且焦域外溫度無明顯變化，利用高能量的焦域所產(chǎn)生的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)，使靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞迅速出現(xiàn)凝固性壞死，從而達(dá)到腫瘤原位治療的目的。從前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和大量的臨床應(yīng)用的結(jié)果已證明了HIFU技術(shù)的有效性和安全性[15-16]。門靜脈癌栓的治療是晚期肝癌綜合治療的一個(gè)重要方面，有效的治療有助于疾病的整體控制，本組資料的結(jié)果表明HIFU治療癌栓的效果是明顯和肯定的，能延緩疾病進(jìn)展、延長生存期，緩解癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。同時(shí)因HIFU是一種無損傷的治療方法，對病情要求不高，即使已有肝功能損害，大量腹水也可實(shí)行，適應(yīng)范圍廣。在原發(fā)病灶已治療的基礎(chǔ)上行HIFU治療PVTT后，部分病例由于門靜脈再通，肝代償性增生，改善了肝功能，并可以降低門靜脈壓力，減少了門脈高壓引起的并發(fā)癥，從而為以后進(jìn)一步的綜合治療提供了條件和機(jī)會(huì)。本組HIFU治療中有2例出現(xiàn)上消化道出血并發(fā)癥，結(jié)合既往有出血史，考慮為HIFU治療時(shí)使門靜脈壓力升高，誘發(fā)食道胃底靜脈破裂出血。

分析影響HIFU治療癌栓效果的因素有：①癌栓分布的范圍、栓塞程度：從表1得出療效與PVTT分布的范圍、栓塞的程度呈反向關(guān)系；②對原發(fā)病灶和肝硬化的控制：肝癌合并PVTT的治療需臨床綜合治療，原發(fā)病灶的不穩(wěn)定導(dǎo)致癌栓復(fù)發(fā)和加重，癌栓的發(fā)展又會(huì)引起肝內(nèi)外的播散；③治療熱劑量：有效的治療熱劑量是殺死腫瘤細(xì)胞的必要條件，是HIFU療效的關(guān)鍵因素之一；④適形的積累治療：癌栓隨門靜脈走行呈形態(tài)不規(guī)則性和多樣性，對不同部位的癌栓精確定位、適形的多次積累至完全覆蓋的治療可以增加療效、減少對正常組織的損傷。

HIFU治療癌栓時(shí)需要注意的幾個(gè)問題：①治療熱劑量是HIFU療效的關(guān)鍵因素之一，選擇最佳治療參數(shù)，有助于實(shí)現(xiàn)不同個(gè)體的個(gè)性化治療方案，增強(qiáng)其療效[17]。我們認(rèn)為在其它參數(shù)已設(shè)定的情況下，用單純增大輸出功率的方法可以找到每個(gè)病人的能夠耐受的最大治療熱劑量。具體措施是在HIFU治療大量病人經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合每個(gè)病人的癌栓深度、腹壁厚度、癌栓前方組織對超聲傳遞的干擾程度，初步設(shè)定病人可能耐受熱劑量的輸出功率，治療開始后逐級(jí)升高輸出功率，至病人感覺有疼痛不適時(shí)、再降低輸出功率到病人出現(xiàn)疼痛的前一級(jí)。②避免引起食道胃底靜脈破裂出血。有癌栓的病人多數(shù)有肝硬化門靜脈高壓至食道胃底靜脈曲張，既往有破裂出血史。為預(yù)防出血，我們的經(jīng)驗(yàn)是先治療分支的癌栓，后治療主干的癌栓，對于主干最遠(yuǎn)端的癌栓治療時(shí)采取逐漸增加治療熱劑量的方法，這樣可以避免短時(shí)間內(nèi)門靜脈壓力突然增高，誘發(fā)食道胃底靜脈破裂出血。③擴(kuò)大治療范圍。PVTT的血供是來自周圍的肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重血供，因此在治療時(shí)不僅要治療癌栓本身，需擴(kuò)大治療范圍，把癌栓邊緣的肝組織也包括在內(nèi)。④多次重復(fù)治療。PVTT在治療后2～4月左右可能復(fù)發(fā)，因HIFU對病人的病情要求低、副作用少，對治療后復(fù)發(fā)者可重復(fù)HIFU治療，以加強(qiáng)和鞏固療效。⑤對于合并有肝外膽管梗阻的病例，在HIFU治療前行減黃引流手術(shù)，以免出現(xiàn)黃疸加重。

在原發(fā)病灶治療的基礎(chǔ)上，HIFU是一種有效的治療PVTT的方法，具有無創(chuàng)和較高的安全性，應(yīng)用范圍廣，也能適合病情較重、肝功能異常、伴有腹水、不能耐受其他方法治療的病人。

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