計劃性亞肺葉切除治療T1aN0M0期非小細胞肺癌的進展

劉寶東

臨床T1aN0M0（cIa）期肺癌是指腫瘤最大徑≤2 cm，且周圍為肺組織或臟層胸膜包繞，氣管鏡下未見病變侵及葉支氣管。按照美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[1]和美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）[2]的肺癌治療指南：I期肺癌適合手術(shù)者應(yīng)該進行解剖學(xué)肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣，不適合肺葉切除者應(yīng)該采用亞肺葉切除（首選肺段切除，次選楔形切除），不適合手術(shù)者應(yīng)該選擇射頻消融或立體定向放射治療。

1 計劃性亞肺葉切除

早期的亞肺葉切除主要用于肺功能低的患者，多數(shù)研究[3-6]結(jié)果提示亞肺葉切除與肺葉切除術(shù)相比具有相同的生存率，而死亡風(fēng)險更低。而對于肺功能正常的早期肺癌患者宜行亞肺葉切除即計劃性亞肺葉切除術(shù)（intentional sub-lobar resection）。Read等[7]于1990年進行了首次嘗試：比較了肺葉切除（131例）、肺段切除（107例）和楔形切除（6例）治療T1N0M0非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），結(jié)果顯示亞肺葉切除與肺葉切除術(shù)的5年生存率無差異。Ginsberg和Rubinstein[8]進行隨機對照臨床試驗治療247例T1N0的早期NSCLC，其中亞肺葉切除122例（包括肺段切除80例和楔形切除42例），肺葉切除125例。亞肺葉肺切除與肺葉切除比較，不能降低圍手術(shù)期并發(fā)癥、死亡率和改善術(shù)后肺功能，兩組5年生存率無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.062），但是腫瘤特異性死亡率增加47%；局部復(fù)發(fā)率每人每年肺葉切除為0.019、肺段切除為0.040，楔形切除為0.084，亞肺葉切除是肺葉切除的3倍多（P=0.02），亞肺葉切除的腫瘤特異性死亡率增加50%。該研究結(jié)果宣布了肺葉切除仍然是T1N0期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，亞肺葉切除是早期低肺功能NSCLC的選擇治療方式。但是，Ginsberg的研究存在爭議，如樣本量小、長期隨訪總生存沒有統(tǒng)計學(xué)差異、＞2 cm的腫瘤多見、1/3的患者楔形切除。

近年來，隨著CT篩查的進步，越來越多的早期小型肺癌（≤2 cm）被發(fā)現(xiàn)；同時CT和病理評價肺腺癌，特別是細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma,BAC）也有一定進展，使計劃性亞肺葉切除的地位重新得到肯定。

Kodama等[9]回顧性分析了亞肺葉切除對T1N0M0期NSCLC的療效，肺段切除（46例）與肺葉切除（77例）比較，5年生存率分別為93%和88%，局部復(fù)發(fā)率分別為8.7%和1.3%。Okada等[10]比較了T1N0M0 NSCLC患者接受擴大的肺段切除術(shù)（70例）與肺葉切除術(shù)（139例）的療效，5年生存率分別為87.3%和77.7%（P=0.164 4）。Koike等[11]回顧性評價了74例亞肺葉切除（肺段切除60例和楔形切除14例）和159例肺葉切除治療Ia期NSCLC的效果，5年生存率分別為89.1%和90.1%，5年無病生存率（disease free survival, DFS）分別為88.7%和89.8%，兩組無差異。Kraev等[12]回顧性研究了肺葉切除（215例）和楔形切除（74例）治療I期肺癌的多中心研究結(jié)果，兩組間總生存時間無差異，但是對＜3 cm的腫瘤，肺葉切除的生存時間明顯優(yōu)于楔形切除（P=0.029）。Yamashita等[13]回顧了全電視胸腔鏡下的肺段切除（38例）和肺葉切除（71例）在I期NSCLC的臨床結(jié)果，提示兩組在局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、長期生存方面沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

Okada等[14]在亞肺葉切除和肺葉切除治療T1N0M0的前瞻性多中心非隨機研究中，5年DFS分別為85.9%和83.4%，5年生存率分別為89.6%和89.1%。多因素分析證實，亞肺葉切除組的復(fù)發(fā)和預(yù)后不亞于肺葉切除組，而在保護肺功能方面優(yōu)于肺葉切除組。一項關(guān)于比較亞肺葉切除和肺葉切除治療I期NSCLC長期生存的meta分析[15]顯示：總計2 790例患者，兩組間1年、3年、5年生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，分別為0.7%（P=0.365 9）、1.9%（P=0.508 8）和3.6%（P=0.360 3）。

目前正在進行評估肺段切除在≤2 cm早期周圍型肺癌中的前瞻性多中心隨機對照III期臨床研究[CALGB]140503。JCOG0802/WJOG4607L[16]是一項日本臨床腫瘤組和西日本腫瘤組第一項合作課題，比較肺段切除與肺葉切除治療在≤2 cm早期周圍型肺癌總生存非劣效性的III期臨床試驗，開始于2009年8月，3年內(nèi)71個單位入組共1 100例患者，首要終點為總生存率。

2 影響亞肺葉切除療效的因素

2.1 腫瘤大小 Okada等[17]復(fù)習(xí)了1 272例完全切除的NSCLC的臨床結(jié)果：腫瘤5年特異性生存率在≤1 cm、1.1 cm-2.0 cm、2.1 cm-3.0 cm和＞3.0 cm四組中分別為100%、83.5%、76.5%和57.9%；病理I期NSCLC分別為100%、92.6%、84.1%和76.4%。肺葉切除、肺段切除和楔形切除治療I期NSCLC在腫瘤≤2.0 cm和2.1 cm-3.0 cm兩組的5年腫瘤特異性生存率分別為92.4%和87.4%、96.7%和84.6%、85.7%和39.4%。因此腫瘤大小是影響預(yù)后和外科治療計劃的獨立因子。

Yamato等[18]對36例T1N0M0期局限性BAC（Noguchi A/B型）亞肺葉切除隨訪30個月沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；≤2 cm的腺癌10%存在段淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，＞2 cm的腺癌15%存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此對≤2 cm的腺癌行肺段切除，術(shù)中確認(rèn)有無段淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對＞2 cm的腺癌行肺葉切除。

而Patz等[19]應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型回顧性分析了510例Ia期NSCLC，未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與生存有關(guān)（P=0.597），作者認(rèn)為CT篩查的腫瘤較小的肺癌的生存率并不高，可能是由于提前偏倚所致，需要前瞻性隨機研究。

2.2 影像學(xué)類型 磨玻璃樣改變（ground-glass opacity,GGO）是指在HRCT上表現(xiàn)為肺內(nèi)≤2 cm云霧狀密度增高影，在陰影區(qū)可見肺血管及支氣管紋理的結(jié)節(jié)；在病理上表現(xiàn)為各種原因引起的炎癥、肺纖維化、非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）和BAC。AAH是肺腺癌的癌前病變，BAC屬于特殊類型肺癌，侵襲性較低，臨床轉(zhuǎn)歸與普通類型肺腺癌有明顯的不同。

Kodama等[20]將患者按照GGO成分＞50%和＜50%兩組，依據(jù)GGO來判斷是否是BAC的敏感性為76%、特異性為95%，兩組3年無病生存率分別為100%和72%。Nakata等[21]對146例外科切除的T1N0M0期NSCLC按照GGO含量研究其病理及預(yù)后：I型（90%-100%）的87%為非浸潤性BAC，II型（50%-89%）的55.6%為腺癌，以上兩型無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而III型（10%-49%）的20%和IV型（＜10%）的24.4%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3年無瘤生存I/II型為97.7%，III型為86.1%，IV型為78.5%。Matsuguma等[22]將96例＜3 cm的NSCLC按照實性成分的比例分為5型：實性成分0為I型、1%-25%為II型、26%-50%為III型、51%-75%為IV型、76%-100%為V型，發(fā)現(xiàn)非實性成分＞50%者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。

一項關(guān)于CT與病理學(xué)在評價cIa期周圍型非侵襲性肺癌符合率的前瞻性多中心臨床研究（JCOG0201）發(fā)現(xiàn)：腫物在縱隔窗直徑與肺窗直徑之比≤25%時，CT診斷非侵襲性的特異性為98.7%（95%CI: 93.2%-100%），敏感性為16.2%（95%CI: 11.5%-21.9%）。因此目前日本正在以GGO＞75%為界限，進行大楔形切除治療早期腺癌的前瞻性多中心II期臨床單臂研究（JCOG0804/WJOG4507L）；而JCOG0802/WJOG4607L[16]是針對GGO＜75%的病灶進行的比較肺段切除與肺葉切除III期臨床試驗。

2.3 病理類型 Noguchi等[23]研究了236例手術(shù)切除的≤2 cm周圍性腺癌的標(biāo)本，按照腫瘤生長類型分成6種，A型：局部性BAC；B型：局部性BAC伴局部肺泡萎陷，出現(xiàn)肺纖維化；C型：局部性BAC伴有局部纖維母細胞增生；D型：低分化腺癌；E型：管狀腺癌；F型：乳頭狀腺癌。其中A型、B型肺泡上皮被癌細胞代替，無纖維母細胞增生，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率為100%。

Kondo等[24]的研究結(jié)果提示，Noguchi A型/B型可以進行VATS楔形切除，其它類型需要進行標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除。

2.4 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）水平Takamochi等[25]對189例≤3 cm的周圍性肺腺癌分為兩組：I組50例（腫瘤陰影消失率≥0.8，CEA正常）和II組139例（腫瘤陰影消失率＜0.8，CEA升高），結(jié)果兩組5年生存率分別為95%和87%，單因素和多因素分析腫瘤陰影消失率和CEA是獨立的預(yù)后因子。Inoue等[26]回顧性分析了143例完全切除的患者，術(shù)前CEA水平是一個獨立的預(yù)后不良的因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在胸膜受累或CEA升高者增加，＞1.5 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為16.9%；＞1.5 cm、胸膜受累、CEA升高建議肺葉切除。

2.5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Fukui等[27]研究認(rèn)為，腫瘤的大小、分化程度、臟層胸膜的外侵、術(shù)前CEA水平、GGO%與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。既往文獻報道：≤2 cm的腫瘤大約20%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中60%左右為N2轉(zhuǎn)移（表1）；≤1 cm的腫瘤大約10%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（表2）。Asamura等[28]的研究認(rèn)為，≤2 cm的鱗癌很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此Watanabe等[38]得出結(jié)論：≤2 cm的周圍型腺癌需要縱隔和肺門淋巴結(jié)的清掃，≤2 cm的周圍型鱗癌、≤2 cm的局限性BAC（Noguchi A型/B型）和≤1 cm的周圍型腺癌不需要清掃淋巴結(jié)。

3 手術(shù)方法

3.1 手術(shù)術(shù)式 手術(shù)術(shù)式除了與病變本身（大小、部位、影像學(xué)、病理學(xué)）有關(guān)外，主要與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。一般來說肺段切除需要系統(tǒng)縱隔肺門淋巴結(jié)清掃或采樣，楔形切除不需要淋巴結(jié)采樣。肺葉由若干肺段組成，每一肺段都有獨自的肺動脈、肺靜脈和肺段支氣管分布，故肺段切除為解剖性切除，臨床上常用于左肺上葉舌段、左肺下葉背段或右肺下葉背段切除術(shù)，而肺楔形切除則不是解剖性切除。

近年來隨著電視胸腔鏡的普及，胸腔鏡下肺段切除也逐漸開展起來，但是VATS肺段切除較開胸肺段切除困難得多[39,40]。Tsubota等[41]在肺段血管、支氣管游離后，如果清掃或采樣的淋巴結(jié)陽性，則以段間平面的保留側(cè)為界限，應(yīng)用內(nèi)鏡直線切割縫合器或電刀切除肺段稱之為擴大肺段切除術(shù)。Okada等[42]描述了另一種VATS肺段切除的方法：在纖維支氣管鏡引導(dǎo)下，噴射通氣膨脹切除的肺段，保留的肺段萎陷，在該層面應(yīng)用電刀切除肺段，肺斷面覆蓋可吸收纖維蛋白膠。Bando等[43]采用肺動脈引導(dǎo)肺段切除的方法治療T1N0M0肺癌也取得良好效果。

Sienel等[44]在一項手術(shù)治療Ia期NSCLC低肺功能患者的回顧性研究中指出：楔形切除的局部復(fù)發(fā)率明顯高于肺段切除（55% vs 16%, P=0.001），肺段切除的腫瘤特異性5年生存率優(yōu)于楔形切除（71% vs 48%, P=0.016），因此開胸肺段切除在生存率和局部復(fù)發(fā)方面均優(yōu)于楔形切除。Okada等[14]關(guān)于VATS亞肺葉切除治療cT1aN0M0期NSCLC的前瞻性多中心臨床研究結(jié)果顯示肺段切除與楔形切除的5年生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。而Yamato等[45]回顧分析了523例cT1N0M0期周圍性肺腺癌治療結(jié)果：肺段切除治療≤2 cm肺腺癌的效果明顯優(yōu)于楔形切除（P=0.001），但是對于≤1 cm的Noguchi A型/B型腫瘤來說，兩種手段的治療效果無統(tǒng)計學(xué)差異。

3.2 腫瘤切緣 應(yīng)用直線切割縫合器切肺時，切割刀對正常肺組織有一個擠壓牽拉作用，實際切割的距離要縮小，同時癌細胞對周圍組織存在一定的浸潤，因此切緣可能存在腫瘤細胞的殘留。為此有作者直接用電刀在切割平面切割肺組織，肺斷面噴涂可吸收纖維蛋白膠；而對肺氣腫的病人需要使用定制的切割縫合器，切除腫瘤側(cè)為單排釘，另一側(cè)為三排釘，以保證足夠的切緣[46]。術(shù)中病理檢查對確定切緣十分重要，病理檢查方法包括術(shù)中切緣細胞學(xué)印片檢查[47,48]。

El-Sherif等[49]回顧了81例NSCLC手術(shù)后結(jié)果，肺楔形切除切緣＜1 cm的局部復(fù)發(fā)率高于≥1 cm者（P=0.04）。有研究[50]指出：切緣/腫瘤直徑之比＞1與＜1者相比，明顯減少局部復(fù)發(fā)（25.0% vs 6.2%, P=0.001 4）。為減少局部復(fù)發(fā)，F(xiàn)ernando等[51]在術(shù)中的切割縫合線處覆蓋125I粒子網(wǎng)，可以減少局部復(fù)發(fā)。美國外科醫(yī)師學(xué)會腫瘤學(xué)組正在進行亞肺葉切除輔助粒子植入與單純亞肺葉切除的隨機對照試驗[ACOSOG]Z4032。

表 1 腫瘤≤2 cm的Ia期非小細胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況Tab 1 Tumor sized 2 cm or smaller in stage Ia nodal disease

表 2 腫瘤≤1 cm的Ia期非小細胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況Tab 2 Tumor sized 1 cm or smaller in stage Ia nodal disease

4 總結(jié)

總之，隨著胸部低劑量螺旋CT篩查出大量GGO和腫瘤較小的早期肺癌（≤2 cm），同時肺腺癌特別是BAC比例的增加，計劃性亞肺葉切除在肺癌手術(shù)的臨床地位將越來越受到重視，還需要進行廣泛的前瞻性多中心隨機對照臨床研究。

目前而言，考慮到將來出現(xiàn)肺的復(fù)發(fā)癌，我們對計劃型亞肺葉切除提出以下原則：肺楔形切除的適應(yīng)癥：①腫瘤≤2 cm，臨床檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②腫瘤位于周邊，利于楔形切除，腫瘤切緣應(yīng)該在2 cm以上；③GGO%＞75%；④術(shù)中病理檢查無腫瘤外侵；肺段切除的適應(yīng)癥①腫瘤≤2 cm，臨床檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②腫瘤位于肺實質(zhì)內(nèi)，保證腫瘤切緣在2 cm；③GGO%＞50%；④術(shù)中病理檢查無腫瘤外侵；⑤常規(guī)肺門和縱隔淋巴結(jié)采樣或清掃。