正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選阿司匹林口腔崩解片的處方工藝

侯 俠

(江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院徐州醫(yī)藥分院,江蘇徐州221116)

正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選阿司匹林口腔崩解片的處方工藝

侯 俠

(江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院徐州醫(yī)藥分院,江蘇徐州221116)

目的用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選阿司匹林口腔崩解片的最佳處方和制備工藝。方法選用低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和微晶纖維素(MCC)作為崩解劑,通過(guò)濕法制粒壓片制備,從顆粒流動(dòng)性、片重差異、光潔度等指標(biāo),對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證;以體外崩解時(shí)間為指標(biāo),正交試驗(yàn)優(yōu)化處方。結(jié)果優(yōu)選處方的口腔崩解片的體外崩解時(shí)限為(9.26±0.06)s,口腔內(nèi)的崩解時(shí)間為(31.82±2.17)s,體外釋放非常迅速,2 min之內(nèi)釋放76.9%。結(jié)論本實(shí)驗(yàn)所得的處方和工藝可以制備性能優(yōu)良的阿司匹林口腔崩解片。

正交實(shí)驗(yàn);阿司匹林口腔崩解片;處方工藝

阿司匹林是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥,還可用于防治冠脈和腦血管栓塞性疾病等。將阿司匹林制備成口崩片劑型,可使崩解時(shí)間顯著縮短,溶出速度提高,吸收快,提高生物利用度。本實(shí)驗(yàn)對(duì)處方工藝初步篩選,然后對(duì)影響崩解時(shí)限的制劑單因素進(jìn)行考察,用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選處方;然后,從顆粒流動(dòng)性、片重差異、光潔度等指標(biāo),對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。并將體外和人體內(nèi)口腔內(nèi)的崩解時(shí)限進(jìn)行對(duì)比。使其處方工藝能夠產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；?具有實(shí)用價(jià)值[1-4]。

1 儀器、試藥與設(shè)備

阿司匹林(山東新華制藥股份有限責(zé)任公司);微晶纖維素(浙江湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司);羥丙基纖維素(浙江湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司);甘露醇(連云港中大海藻工業(yè)有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(上海運(yùn)宏化工有限公司);阿司巴甜(溧陽(yáng)維多生物工程有限公司);硬脂酸鎂(浙江湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司);BS 210 s電子天平(美國(guó)Ohaus公司);ZDY8-重型壓片機(jī)(遠(yuǎn)東醫(yī)藥器械有限公司);ZB-1C智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng));YPJ-200 B片劑硬度計(jì)(上海黃海藥檢儀器廠(chǎng))。

2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

2.1 處方工藝篩選

2.1.1 劑量確定依據(jù) 目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的小劑量阿司匹林有25,50,75,100 mg等多種規(guī)格。小劑量能抑制血小板聚集,降低血小板黏附率,阻止血栓形成,用于防治心血管和腦血管栓塞性疾病。口服,1次/d, 25～50 mg/次,飯后吞服或遵醫(yī)囑。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)格為25 mg。

2.1.2 基本處方 參考其它口崩片制備處方,并通過(guò)預(yù)試驗(yàn),初步確定阿司匹林口腔崩解片的處方如下:阿司匹林25 mg,羥丙基纖維素6 mg,微晶纖維素36 mg,甘露醇60 mg,交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8 mg,阿斯巴甜1 mg,硬脂酸鎂1 mg。

2.1.3 基本工藝的篩選 (1)直接壓片工藝:按照處方量進(jìn)行混合、壓片。結(jié)果:所壓的片劑硬度不均,重量差異不符合規(guī)定。(2)濕法制粒壓片工藝:按照處方量進(jìn)行混合、制粒、干燥、整粒、混合、壓片。結(jié)果:所壓的片劑片面光潔,硬度適中,重量差異符合規(guī)定。通過(guò)兩種方法制備工藝對(duì)比,本課題最終選用濕法制粒壓片工藝制備阿司匹林口腔崩解片。

2.2 制劑處方工藝的單因素考察

2.2.1 羥丙基纖維素和微晶纖維素的配比對(duì)崩解時(shí)限的影響 見(jiàn)表1。

表1 不同配比的L-HPC和MCC對(duì)崩解時(shí)限的影響

結(jié)論:不同配比的羥丙基纖維素和微晶纖維素對(duì)崩解時(shí)限有顯著影響。二者比例為4∶1時(shí),崩解時(shí)限最短,因此,選用羥丙基纖維素與微晶纖維素的比例為4∶1為處方組成。

2.2.2 崩解劑的內(nèi)加和外加之比對(duì)崩解時(shí)限的影響見(jiàn)表2。

表2 崩解劑的內(nèi)加和外加之比對(duì)崩解時(shí)限的影響

結(jié)論:不同崩解劑的內(nèi)加和外加之比對(duì)崩解時(shí)限有影響。按照內(nèi)加和外加7∶3的比例制備樣品,崩解時(shí)限效果最佳。因此,制備過(guò)程中,將崩解劑按照7∶3的比例進(jìn)行操作。

2.2.3 PVPP的用量對(duì)崩解時(shí)限的影響 見(jiàn)表3。

表3 PVPP的用量對(duì)崩解時(shí)限的影響

結(jié)論:PVPP的用量對(duì)崩解時(shí)限有一定的影響。每片用量達(dá)到8 mg時(shí),崩解時(shí)限可達(dá)到設(shè)計(jì)要求,因此,選用每片用8 mg的PVPP作為其處方組成。

2.2.4 黏合劑對(duì)崩解時(shí)限的影響 見(jiàn)表4。

表4 黏合劑對(duì)崩解時(shí)限的影響

結(jié)論:不同黏合劑對(duì)崩解時(shí)限有一定的影響。本實(shí)驗(yàn)選用80%乙醇作為黏合劑,崩解效果可達(dá)設(shè)計(jì)要求。

2.2.5 壓片力對(duì)崩解時(shí)限的影響 見(jiàn)表5。

表5 壓片力對(duì)崩解時(shí)限的影響

結(jié)論:壓片力對(duì)崩解時(shí)限有顯著影響。本實(shí)驗(yàn)確定壓片力控制在2.5 kg/cm2,崩解效果可達(dá)設(shè)計(jì)要求。

2.3 正交設(shè)計(jì)優(yōu)選處方 見(jiàn)表6。

表6 正交因素水平表

按L9(34)正交表作正交設(shè)計(jì),以體外崩解時(shí)間為指標(biāo),確定最佳處方。結(jié)果分析見(jiàn)表7。

表7 正交試驗(yàn)安排與結(jié)果分析

從表7中可看出:A因素對(duì)崩解速度影響最大,C因素次之,B因素最小,最佳處方為A1B2C3,即最佳處方為崩解劑的內(nèi)加和外加之比為4∶1,壓片力為4 kg/ cm2,L-HPC和MCC比例為6∶1。

2.4 處方驗(yàn)證 見(jiàn)表8。

表8 3批阿司匹林口腔崩解片的崩解時(shí)限

2.5 口腔內(nèi)崩解時(shí)限 選6 例健康志愿者,將藥片置于舌面(舌面不動(dòng)) ,用秒表記錄片劑完全崩解的時(shí)間。結(jié)果表明6 例志愿者口腔內(nèi)的崩解時(shí)限為(35.82 ±2.17) s ,且口感良好無(wú)明顯的砂礫感。

2.6 壓片物料粉體學(xué)性質(zhì)考察

2.6.1 不同濕度下的吸濕考察 取相對(duì)濕度分別為22.5 ,42.5 ,52.8 ,57.7 ,75.3 ,92.5 %的飽和溶液干燥器,在每個(gè)干燥器中放置3 個(gè)扁稱(chēng)瓶,使吸濕達(dá)平衡,取出精密稱(chēng)定空瓶重。分別取阿司匹林口腔崩解片壓片物料約1 g 于稱(chēng)瓶中,精密稱(chēng)定總重,放入相對(duì)應(yīng)的干燥器中,分別于1 ,4 ,8 ,24 ,32 ,48 ,72 ,84 ,120 h分別取出精密稱(chēng)定,至吸濕達(dá)平衡。精密稱(chēng)定吸濕平衡后重量并計(jì)算吸濕百分率,結(jié)果見(jiàn)表9。

表9 阿司匹林口腔崩解片壓片物料不同濕度條件下的吸濕百分率

不同相對(duì)濕度下的吸濕考察結(jié)果顯示,阿司匹林口腔崩解片的壓片物料具有較強(qiáng)的吸濕特性,隨著環(huán)境中相對(duì)濕度的增加,吸濕量增大。因此壓片時(shí)應(yīng)控制環(huán)境相對(duì)濕度在50%左右(根據(jù)實(shí)際情況本實(shí)驗(yàn)控制環(huán)境的相對(duì)濕度為50%以下),而且阿司匹林口腔崩解片應(yīng)密封保存。

2.6.2 壓片物料流動(dòng)性考察 按優(yōu)化處方制備3批壓片物料,分別混合均勻,測(cè)定休止角,壓片物料的休止角為(34.12±0.40)%;將物料壓片后,取20片進(jìn)行片重差異檢查,結(jié)果顯示:片重差異較少,符合要求。

3 討論

本部分實(shí)驗(yàn)以片劑的藥劑學(xué)性質(zhì)及崩解時(shí)限的影響因素為指標(biāo),對(duì)阿司匹林口腔崩解片的處方及制備工藝進(jìn)行篩選。比較了濕法制粒壓片法和直接壓片法,結(jié)果表明,濕法制粒壓片法制備工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好,用該法制備出的阿司匹林口腔崩解片外表光潔,色澤均勻,并能根據(jù)要求壓制出不同硬度的片劑,制備工藝較好的滿(mǎn)足了片劑的藥劑學(xué)要求。故確定本課題阿司匹林口腔崩解片的制備方法為濕法制粒壓片[5-10]。

本部分實(shí)驗(yàn)以體外崩解時(shí)限為指標(biāo),著重考察了影響阿司匹林口腔崩解片崩解時(shí)限的制劑因素,并以此對(duì)口腔崩解片處方進(jìn)行篩選,對(duì)阿司匹林口腔崩解片的內(nèi)在質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。對(duì)可能影響阿司匹林口腔崩解片崩解時(shí)限的因素(崩解劑的內(nèi)加和外加之比、MCC和L-HPC比例、PVPP的用量、黏合劑的種類(lèi)、壓片力等)進(jìn)行考察,確定了組成阿司匹林口腔崩解片處方各輔料的種類(lèi)。經(jīng)過(guò)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),得出最佳處方工藝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,采用了MCC和L-HPC的混合物作為崩解劑,MCC為優(yōu)良的填充劑和崩解劑,親水性強(qiáng),水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部破壞微晶之間的氫鍵,使片劑迅速崩解,但溶脹性差;而L-HPC吸水溶脹性強(qiáng),兩者結(jié)合往往能取得較好的崩解效果。另外本實(shí)驗(yàn)還采用了少量的阿斯巴甜和大量的甘露醇以改善口味及藥物在口腔內(nèi)的砂礫感[11-15]。

本實(shí)驗(yàn)在對(duì)阿匹林口腔崩解片進(jìn)行體外崩解時(shí)限的測(cè)定基礎(chǔ)上,選6例健康志愿者,將藥片置于舌面(舌面不動(dòng)),用秒表記錄片劑完全崩解的時(shí)間。結(jié)果表明6例志愿者口腔內(nèi)的崩解時(shí)限為(35.82± 2.17)s,且口感良好無(wú)明顯的砂礫感。說(shuō)明體外和口腔內(nèi)的崩解時(shí)限存在一定的差異。

對(duì)壓片前物料的藥劑學(xué)特性進(jìn)行考察,阿司匹林口腔崩解片壓片物料在濕度為42.5%的條件下,48 h后達(dá)到吸濕平衡,增重率約為1.35%;在濕度為57.7%的條件下,48 h后達(dá)到吸濕平衡,增重率約為7.16%;在濕度為75.3%的條件下,24 h后達(dá)到吸濕平衡,增重率約為12.74%;在濕度為92.5%的條件下,72 h后達(dá)到吸濕平衡,增重率約為25.77%。因此,阿司匹林口腔崩解片的壓片物料具有較強(qiáng)的吸濕特性,隨著環(huán)境中相對(duì)濕度的增加,吸濕速度加快,吸濕量增大。因此阿司匹林口腔崩解片的物料不宜過(guò)長(zhǎng)時(shí)間在相對(duì)濕度大的環(huán)境(RH%>50%)中放置。因此,本品在制備、包裝、運(yùn)輸、貯存過(guò)程中均應(yīng)采取防潮措施。作為一線(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林,其服用方便,成本低,適合患者服用。另外該項(xiàng)目臨床實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)單,這將會(huì)大大縮短進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間[16-19]。

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