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    手性咪唑環(huán)芳識別氨基酸甲酯的作用模式研究

    2010-09-04 05:42:24婁永峰向明禮楊明理
    四川化工 2010年4期
    關(guān)鍵詞:側(cè)鏈甲酯咪唑

    婁永峰向明禮楊明理

    (1.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室,成都,610041;2.四川大學(xué)化工學(xué)院,成都,610065)

    科研與開發(fā)

    手性咪唑環(huán)芳識別氨基酸甲酯的作用模式研究

    婁永峰1,2向明禮1楊明理1

    (1.四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室,成都,610041;2.四川大學(xué)化工學(xué)院,成都,610065)

    采用Gaussian 03在B3LYP/6-31G(d)水平上分別優(yōu)化手性咪唑環(huán)芳受體和氨基酸甲酯配體,并在同樣條件下計算NBO電荷。用AutoDock Vina將優(yōu)化后的受體、配體進行對接,獲得相應(yīng)復(fù)合物的最穩(wěn)定構(gòu)象。以復(fù)合物親和能和配體側(cè)鏈電子電荷指數(shù),建立了表達復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)的定量關(guān)系模型。從單體的NBO電荷分布、復(fù)合物最穩(wěn)定構(gòu)象等方面分析探討,發(fā)現(xiàn)靜電吸引、受體配體間的空間匹配和氫鍵作用等,是影響手性咪唑環(huán)芳選擇性識別氨基酸甲酯的主要影響因素。

    咪唑環(huán)芳 分子力學(xué) 密度泛函理論 分子識別 氨基酸甲酯

    1 前言

    環(huán)芳是一類具有特殊結(jié)構(gòu)的有機化合物。1949年,C.J.Brown和A.C.Farthing發(fā)現(xiàn)了一種很獨特的化合物,其結(jié)構(gòu)為由兩個次乙基橋從對位連接起來的面對面的苯環(huán)。該化合物被直觀地命名為“二對二甲苯”[1]。1951年,Donald J.Cram和H.Steinberg為研究剛性分子中不飽和中心間的電子相互作用,合成得到了一系列包括C.J.Brown和A.C.Farthing之前發(fā)現(xiàn)的化合物。他們將這些“面對面”的苯環(huán)環(huán)狀大分子取名為“對位環(huán)芳(paracyclophane)”[2]。隨著研究的深入,“環(huán)芳”的內(nèi)涵和外延不斷地得到一步步拓展[3],并逐漸形成為一門倍受關(guān)注的環(huán)芳化學(xué)[4],Donald J.Cram也因為對環(huán)芳研究的獨特貢獻而獲得1987年的諾貝爾化學(xué)獎[5]。

    幾十年來,有關(guān)環(huán)芳的研究一直受到持續(xù)關(guān)注。環(huán)芳已廣泛應(yīng)用于人工酶模擬[5-6]、手性識別[7-9]、超分子[10]、分子催化[5,11]、抗菌[12]等領(lǐng)域。咪唑環(huán)芳更為特殊。咪唑是生物體系的重要基團[8]。含咪唑環(huán)的一些化合物具有抗炎活性[13],并對細胞色素P450酶有抑制活性[14]。再加上咪唑衍生物難于合成等諸多因素[15-17],使得咪唑環(huán)芳的研究,更引人矚目。

    但是迄今,環(huán)芳研究工作的注意力幾乎都集中在合成品種不同功能各異的環(huán)芳以及發(fā)展新的合成方法[4,6,18-19]方面,人們對于環(huán)芳識別氨基酸甲酯的分子作用機制的認識[9,20],未見深入研究的相關(guān)文獻。而手性咪唑環(huán)芳受體對D構(gòu)型氨基酸甲酯配體,表現(xiàn)出不同尋常的識別能力[17]。其作用機制值得深入探討。

    2 研究方法

    2.1 單體結(jié)構(gòu)和復(fù)合物構(gòu)象的獲取

    目前還沒有該手性咪唑環(huán)芳受體[17]的晶體結(jié)構(gòu),也沒有該受體識別丙氨酸甲酯(LA)、苯丙氨酸甲酯(LF)、亮氨酸甲酯(LL)色氨酸甲酯(LT)、和纈氨酸甲酯(LV)后形成復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。而沒有環(huán)芳受體與配體間形成的復(fù)合物的可靠三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),要深入探究其間的分子識別機制,幾乎無從下手。

    對于受體和配體的單體結(jié)構(gòu),我們采用Chem-Bio3D構(gòu)建,用Gaussian 03[21]在B3LYP/6-31G(d)理論水平上進行幾何構(gòu)型優(yōu)化得到。優(yōu)化后的手性咪唑環(huán)芳受體的三維結(jié)構(gòu)圖,如圖1(a)所示。

    用AutoDock Vina[22]將此前優(yōu)化過的單體進行對接。為了充分考慮分子識別時的空間互補效應(yīng),將配體作全柔性處理。AutoDock在評價分子間的相互作用時,特別考慮了氫鍵和疏水相互作用。經(jīng)“迭代局域搜索全局優(yōu)化”[22]算法計算,得到最穩(wěn)定的復(fù)合物的構(gòu)象。

    2.2 識別模式和復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)的定量表達

    在選擇性的分子絡(luò)合中,受體、配體的結(jié)合位點間的互補性和復(fù)合物中配體的空間位阻是關(guān)鍵因素,而靜電作用、范德法力、氫鍵等也是形成分子復(fù)合物的推動力[5-6,23-25]。有鑒于此,對手性咪唑環(huán)芳受體和氨基酸甲酯配體,在構(gòu)型優(yōu)化的基礎(chǔ)上,在同樣的理論水平上進行了NBO電荷計算。

    對Vina對接時所計算的親和能的構(gòu)成[22]進行分析可知,其親和能的計算考慮了空間效應(yīng)、排斥效應(yīng)、氫鍵、疏水作用,以及分子的柔性。為此,以Vina所計算的親和能為核心參數(shù),建立起表達復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)的定量關(guān)系模型,以便進一步深入探討該手性咪唑環(huán)芳與配體分子間的識別機制。

    式(1)中,K為復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)計算值;ΔE為Vina計算的分子間相互作用的親和能;ECI為氨基酸側(cè)鏈的電子電荷指數(shù)[26],α、β為待定參數(shù),γ為截距。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 手性咪唑環(huán)芳識別氨基酸甲酯的作用模式

    NBO電荷計算表明,手性咪唑環(huán)芳的負電荷,大都集中在環(huán)芳的幾個N、O原子上。在咪唑環(huán)兩端起橋接作用的4個C原子,也帶有相當(dāng)數(shù)量的負電荷。而在氨基酸甲酯上,氨基N上的負電荷最多,達-0.70左右,其次是羰基O和酯O,所帶負電荷約為-0.50;而氨基H最具極性,所帶正電荷在0.30左右。手性咪唑環(huán)芳受體對氨基酸甲酯的識別,靜電相互作用不可忽視。

    從實驗數(shù)據(jù)(見表1)可知,手性咪唑環(huán)芳受體A與五個配體相互作用形成的復(fù)合物,其穩(wěn)定程度可分為三檔;復(fù)合物A-LT最穩(wěn)定;其次是A-LF。余下的三種穩(wěn)定性最差。

    圖1 經(jīng)優(yōu)化后的手性咪唑環(huán)芳(A)三維棒狀結(jié)構(gòu)圖(a),受體與丙氨酸甲酯(b)受體與色氨酸甲酯(c)相互作用的最低能量構(gòu)象圖(為便于觀察,隱去了配體中的非極性氫原子;紅色:氧原子;藍色:氮原子;灰色:碳原子;白色:氫原子)

    將最穩(wěn)定的復(fù)合物A-LT(圖1c)和穩(wěn)定性最差一檔的復(fù)合物A-LA(圖1b)的構(gòu)象進行對比分析,可以發(fā)現(xiàn)該手性咪唑環(huán)芳識別氨基酸甲酯的作用模式特征。首先是靜電作用。色氨酸甲酯帶負電的羰基O對著環(huán)芳上一個咪唑環(huán)的H;而其帶負電的酯甲基C,指向環(huán)芳上一個吡啶的H。同時,兩個極性的氨基H分別指向環(huán)芳上的兩個羰基O。在復(fù)合物A-LA中,也有類似的電荷匹配現(xiàn)象。其次是空間匹配。在最穩(wěn)定的A-LT復(fù)合物中,色氨酸甲酯的C端嵌在由吡啶環(huán)為墻、咪唑環(huán)為底的凹槽中,而其苯并吡咯側(cè)鏈則“枕”在鏈接另一個吡啶環(huán)和咪唑環(huán)的僑鏈上。猶如人坐在沙發(fā)。而在A-LA復(fù)合物中,由于受體的空間大,配體的體積小,丙氨酸甲酯在其中猶如小腳穿大鞋般,匹配性差。另外還有氫鍵作用。在A-LT中存在氫鍵作用。色氨酸甲酯的一個氨基H與受體上的一個羰基O僅距2.08?,且O-H-N間呈現(xiàn)接近180°的角度。在A-LA中,丙氨酸甲酯的氨基 H 與受體上的羰基 O相距達2.40?,且O-H-N夾角接近150°。因此可以認為,該手性咪唑環(huán)芳對氨基酸甲酯的選擇性識別,是靜電吸引、空間匹配和氫鍵等因素在起重要作用。

    3.2 復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)的定量表達

    簡單地分析一下表1中的數(shù)據(jù),地注意到,Vina測定的復(fù)合物間的親和能ΔE與實驗測定的復(fù)合物的穩(wěn)定常數(shù)間有較好的相關(guān)性。同時我們認為,靜電相互作用可能對復(fù)合物穩(wěn)定性有很大的貢獻。因此,將Vina計算的復(fù)合物的親和能以及氨基酸側(cè)鏈的電子電荷指數(shù)作為主要貢獻項(具體數(shù)據(jù)詳見表1),對式(1)進行最小二乘擬合,得到表達復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)的定量表達式:

    表1 與各配體相應(yīng)的復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)、親和能,以及氨基酸側(cè)鏈電子電荷指數(shù)

    根據(jù)式(2),考察各因素對復(fù)合物穩(wěn)定度的貢獻可以看到,A-LT的親和能最大,色氨酸甲酯的側(cè)鏈電子電荷指數(shù)最大,該復(fù)合物也最穩(wěn)定;A-LA、ALL和A-LV的親和能以及他們的配體側(cè)鏈電子電荷指數(shù),都屬最小一檔,它們的穩(wěn)定度也在最差的一檔。

    圖2表達的復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)計算值與實驗值間的關(guān)系,表明以Vina計算的親和能為核心參數(shù),外加氨基酸側(cè)鏈的電子電荷指數(shù),可以用于定量表達該手性咪唑環(huán)芳對一系列氨基酸甲酯的選擇性識別。

    4 結(jié)論

    (1)靜電吸引、空間互補和氫鍵作用等,是影響手性咪唑環(huán)芳對氨基酸甲酯選擇性識別的主要因素。為實現(xiàn)環(huán)芳對氨基酸甲酯的高度選擇性識別,應(yīng)該至少從上述三個方面考慮,設(shè)計相應(yīng)的環(huán)芳。

    (2)在缺少準(zhǔn)確的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的情況下,用量子力學(xué)方法優(yōu)化單體結(jié)構(gòu),應(yīng)用AutoDock Vina,將受體、配體對接,可以獲得復(fù)合物的最穩(wěn)定構(gòu)象。

    (3)根據(jù)親和能等數(shù)據(jù),可以建立表達復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)的定量關(guān)系模型。這可能將有助于環(huán)芳在分子識別、人工酶模擬等方面的認識和應(yīng)用。

    圖2 復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)實驗值與計算值間的關(guān)系曲線

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    Abstract:The structures of a chiral imidazole cyclophane acceptor and a series of amino acid methyl ester ligands were optimized by employing Gaussian 03 at the B3LYP with 6-31G(d)basis set.Then NBO charge distribution of the acceptor and ligands was calculated at the same level.The ligands were docked to the acceptor separately by using AutoDock Vina that resulted in the most stable conformations of complexes and affinity energy of the complexes were got consequently.A quantitative relationship between the experimentally determined stable constant and the calculated value including affinity energy and electronic charge index of side chain of amino acids was built.It was pointed out by discussion that electrostatic attraction,steric complementarity and hydrogen bond interaction are the main factors which mainly influence the recognition of chiral imidazole cyclophane for amino acid methyl esters.

    Key words:imidazole cyclophane;molecular mechanics;density functional theory;molecular recognition;amino acid methyl ester

    Exploration on the Molecular Recognition of a Chiral Imidazole Cyclophane for a Series of Amino Acid Methyl Esters

    Lou Yongfeng1,2,Xiang Mingli1,Yang Mingli1
    (1.National Key Laboratory of Biotherapy,West China Hospital,West China Medical School,Sichuan University,Chengdu 610041;2.Chemical Engineering college,Sichuan University,Chengdu 610065)

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