進(jìn)展性腦梗塞治療的臨床研究

付魯英

(新泰市第二人民醫(yī)院,山東 新泰 271219)

進(jìn)展性腦梗塞(Progressive cerebral infarction,PCI)是急性腦梗塞(死)的一個(gè)臨床過(guò)程,在急性腦梗塞的患者中約占26%～43%。PCI是指局限性腦缺血發(fā)生6 h后,經(jīng)常規(guī)醫(yī)療,其神經(jīng)功能缺損癥狀仍在呈階梯式加重的特點(diǎn)。常無(wú)有效阻止其發(fā)展的方法,醫(yī)生束手無(wú)策,屬于難治性腦血管病,是致殘或死亡的重要原因,而且很容易產(chǎn)生醫(yī)患糾紛,為當(dāng)今臨床醫(yī)生非常關(guān)注的一大難題。目前對(duì)急性腦梗死的治療主要通過(guò)兩個(gè)途徑：一是溶栓治療;二是神經(jīng)保護(hù)治療[1]。溶栓治療雖然是公認(rèn)較為有效的方法,但因其較窄的治療時(shí)間窗及合并出血等并發(fā)癥及昂貴的代價(jià),使其應(yīng)用受到限制。近年,有學(xué)者認(rèn)為對(duì)發(fā)病6～72 h的急性腦梗塞患者主張用降纖藥物如降纖酶以及新型神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉(edaravone,商品名：必存)治療進(jìn)展性腦梗塞,依達(dá)拉奉是羥自由基清除劑及抗氧化劑[2]。為探討依達(dá)拉奉、降纖酶二者聯(lián)合應(yīng)用前景,我們科自2005年9月至2009年10月對(duì)31例進(jìn)展性腦梗塞患者進(jìn)行了聯(lián)合治療,取得了滿意效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 全部患者符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗塞診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],并具備：1)發(fā)病在6～72 h內(nèi)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗塞且發(fā)病6 h后神經(jīng)功能缺損癥狀仍在呈階梯式加重。2)年齡在40～80歲。3)首次發(fā)病或過(guò)去發(fā)病未留下肢體癱瘓等后遺癥的再次發(fā)病者。4)歐洲腦卒中量表(european stroke scale,ESS)神經(jīng)功能缺損評(píng)分的意識(shí)分≥8分,ESS評(píng)分總分＜80分。5)頭顱CT排除顱內(nèi)出血。6) 本人或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和出血性腦梗塞者。2)短暫性腦缺血者。3)其它系統(tǒng)有出血傾向者。4)血壓大于180/120 mmHg。5)心肝腎功能損害者。6)心房纖顫。7)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L者;。8)1周內(nèi)用過(guò)抗纖溶制劑、抗凝和溶栓藥物者。9)妊娠者。10) 過(guò)敏體質(zhì)者。

1.3 一般資料 治療組腦梗塞患 31例,其中男20例,女 11例,平均年齡67.05歲,用藥距發(fā)病時(shí)間平均 18.25 h,ESS量表總平均53.10分,AKL量表總平均33.63分;既往史總分平均4.85分,伴發(fā)病總分平均4.73分。對(duì)照組腦梗塞患者31例,其中男18例,女13例,年齡平均64.6歲。用藥距發(fā)病時(shí)間平均19.5 h;ESS量表總分平均54.10分;ADL量表總分平均34.25分;既往史總分平均4.65分,伴發(fā)病總分平均4.45分,兩組比較P＞0.05, 有可比性。

1.4 治療方法 凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者,按隨機(jī)方法分為治療組和對(duì)照組。治療組患者應(yīng)用依達(dá)拉奉注射液30 mg加入生理鹽水100 ml,靜脈滴注,每日2次,14 d為一療程;降纖酶劑量為 10U,靜滴,每日1次,連用3 d,此后減量為降纖酶5U靜滴,每日1次,連用7 d為一療程,如血漿纖維蛋白原水平低于1 g/L,則推遲降纖酶給藥時(shí)間,直至血漿纖維蛋白原大于1g/L時(shí)方可應(yīng)用于應(yīng)用降纖酶治療后第7天口服阿司匹林100 mg/d,總療程30 d。對(duì)照組患者應(yīng)用低分子肝素鈣5000U,皮下注射,每天1次,7d為一療程同時(shí)口服阿司匹林100 mg/d,總療程30 d。兩組患者基礎(chǔ)治療相同。

1.5 觀察方法 入組前進(jìn)行臨床資料收集和CT檢查(或MRI),記錄患者的性別、年齡、入組時(shí)間和合并用藥等資料,其既往史和伴發(fā)病的評(píng)分以全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。治療前和治療后14 d進(jìn)行頭顱CT、血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂和心電圖等檢查。纖維蛋白原和凝血酶原時(shí)間則在用藥前和用藥后3 d、5 d、14 d各檢查一次。兩組患者均于入院時(shí),治療后3 d、7 d、14 d、30 d、按 ESS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分,并于入院時(shí)和治療后30d 評(píng)估患者日常生活能力(activities of dailg living,ADL,采用Barthel指數(shù)量表)作為神經(jīng)功能康復(fù)評(píng)定

1.6 療效評(píng)定 以神經(jīng)功能缺損評(píng)分和ADL的增分率來(lái)判斷療效。計(jì)算方法如下：增分率=(治療后積分-治療前積分)/(100-治療前分)×100%。增分率分4級(jí)來(lái)判斷療效,基本痊愈：增分率86%～100%;顯著進(jìn)步：增分率46%～85%;進(jìn)步：增分率16%～45%;無(wú)效：增分率＜16% 。以基本痊愈和顯著進(jìn)步作為有效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS13.0,兩組患者治療后 4個(gè) 時(shí)間點(diǎn)ESS積分組間比較用單因素方差分析;組間效應(yīng)、組內(nèi)時(shí)間效應(yīng)及時(shí)間-組別交互效應(yīng)評(píng)價(jià)用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)ESS評(píng)分比較 見(jiàn)表1。兩組ESS觀察值有顯著差異(F=7.535,P=0.008);時(shí)間效應(yīng)和時(shí)間-組別交互效應(yīng)不滿足球形對(duì)稱性(Mauchly's W=0.078,P=0.000),經(jīng)校正自由度后組內(nèi)ESS評(píng)分有顯著差異(Greenhouse-Geisser F=340.619,P=0.000),時(shí)間-組別交互效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Greenhouse-Geisser F=2.895,P=0.059);4個(gè)時(shí)間點(diǎn)相鄰兩兩比較ESS評(píng)分均有顯著差異(P=0.000);進(jìn)一步對(duì)各時(shí)點(diǎn)做兩組間比較,7 d后,治療組均高于對(duì)照組(P＜0.05) 。

2.2 療效評(píng)定結(jié)果 見(jiàn)表2。

2.3 副作用 治療組和對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)各2例 ,均為皮下瘀斑。用藥期間,兩組患者未發(fā)現(xiàn)有再次中風(fēng)及肝腎功能影響。

表1 兩組病人治療前后 ESS評(píng)分+s)

表1 兩組病人治療前后 ESS評(píng)分+s)

組別 n 治療前 治療后3 d 7 d 14 d 30 d治療組對(duì)照組313153.10±15.3754.10±15.5562.95±7.2355.90±16.0073.55±7.84*63.86±7.2581.00±17.75**69.53±17.5086.28±6.45*74.95±17.96

兩組比較,*P＜0.05,**P≤0.005。

表2 兩組治療30天后以ESS增分率評(píng)定的效率對(duì)比(n,%)

3 討論

進(jìn)展性腦梗塞為多種原因。公認(rèn)為：1)高血壓、腦動(dòng)脈硬化：急性腦梗塞病后血壓偏低時(shí),卒中進(jìn)展系數(shù)大,早期血壓下降是PCI的重要原因,a.腦血管調(diào)節(jié)功能障礙;b.病后不當(dāng)?shù)慕祲?。在腦動(dòng)脈硬化和大血管病變基礎(chǔ)上,狹窄的腦血管遠(yuǎn)端血流灌注下降。2)腦血管異常：頸動(dòng)脈狹窄是引起PCI的顯著性因素之一。3)高血糖、高血脂以及高纖維蛋白原等。4)醫(yī)源性因素：如血壓、血糖調(diào)治不當(dāng)、脫水藥物應(yīng)用不合理和急性腦梗塞超早期溶栓時(shí)間窗選擇不嚴(yán)格等。5)冠心病、煙酒史。6)發(fā)熱感染,心肺功能、水電解質(zhì)及酸堿失衡等影響腦代謝。近年許多學(xué)者認(rèn)為超早期(發(fā)病6 h內(nèi))腦梗塞者予溶栓治療效果最理想,而6 h后由于腦細(xì)胞已死亡,腦梗死灶已形成,通常溶栓對(duì)逆轉(zhuǎn)壞死腦細(xì)胞意義不大[4],并且還存在著對(duì)年齡、病情等的嚴(yán)格限制,故在我國(guó)僅有0.5%的患者能得到溶栓治療。所以目前主要應(yīng)考慮如何解決好無(wú)法進(jìn)行溶栓患者的治療問(wèn)題。急性腦梗死瞬間,局部腦組織迅速發(fā)生一系列生化改變：乳酸堆積、氧自由基釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣超載,興奮性氨基酸的毒性作用等產(chǎn)生并堆積,形成致細(xì)胞于死地的缺血瀑布效應(yīng)。對(duì)失去溶栓機(jī)會(huì)的腦梗死患者而言,確切的神經(jīng)保護(hù)劑作用顯得格外重要,是治療急性腦梗死關(guān)鍵方法之一[5]。依達(dá)拉奉是新型的自由基清除劑,具有自由基清除和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用,可以抑制腦細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞)的過(guò)氧化作用和延遲性神經(jīng)細(xì)胞死亡,并且可以減少腦缺血和腦缺血引起的腦水腫和組織損傷,在多種腦缺血模型中顯示出對(duì)腦缺血者有著非常好的保護(hù)作用,并且得到了臨床研究證實(shí)[3,6],血漿纖維蛋白原增高是進(jìn)展性腦梗塞的重要因素[7],及時(shí)控制纖維蛋白原是預(yù)防進(jìn)展性腦梗塞的重要措施。用小劑量腸溶阿期匹林口服抗血小板聚集以預(yù)防腦梗塞已成為共識(shí),但對(duì)降低纖維蛋白原、降低血黏度以預(yù)防腦梗塞進(jìn)展的認(rèn)識(shí)尚不足。國(guó)產(chǎn)降纖酶可作用于纖維蛋白原的α-鏈,釋放出纖維蛋白A肽,但不激活Ⅻ因子,因而生成可溶性的纖維蛋白,進(jìn)一步聚合成不穩(wěn)定多肽而被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬系統(tǒng)或被纖溶系統(tǒng)酶解,最終導(dǎo)致纖維蛋白原被高效清除,從而迅速降低血漿纖維蛋白原濃度,降低血黏度,改善微循環(huán),抑制血栓形成。另外,降纖酶還有誘發(fā)抗栓效應(yīng),溶解血液中的微栓子,并抑制紅細(xì)胞聚集及沉降,增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力,減低血小板聚集,從而改善微循環(huán)等作用[8],所以降纖酶是預(yù)防進(jìn)展性腦梗塞的良好藥物。通過(guò)降纖治療使缺血區(qū)再灌注或建立適當(dāng)側(cè)支循環(huán)的同時(shí)加用神經(jīng)保護(hù)劑,以阻斷腦損傷的瀑布效應(yīng),阻止腦梗塞進(jìn)展,減少再發(fā)病率,二者聯(lián)合應(yīng)用可取得協(xié)同及互補(bǔ)作用。本研究采用隨機(jī)對(duì)照療法,觀察依達(dá)拉奉、纖溶酶二者聯(lián)合治療對(duì)進(jìn)展性腦梗死的神經(jīng)功能缺損評(píng)分和ADL的影響。兩組在治療前性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、入院時(shí)病情嚴(yán)重程度等差異均無(wú)顯著性,說(shuō)明兩組資料具有可比性。從表2 結(jié)果可見(jiàn),治療后兩組患者ESS評(píng)分的改善有顯著差異(P=0.008);隨著時(shí)間的延長(zhǎng),兩組患者ESS評(píng)分均有進(jìn)一步改善(P=0.000);但治療7 d后治療組ESS的積分開(kāi)始優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05),14～30 d期間,其差異逐漸加大(P＜0.01)。說(shuō)明聯(lián)合治療顯效較快,作用強(qiáng),且神經(jīng)功能狀態(tài)呈進(jìn)行性改善。以計(jì)算ESS增分率來(lái)判斷療效,治療組基本痊愈為62.5%,有效率為87.5%,對(duì)照組分別為30.0%和72.5%;以ADL來(lái)判斷療效,治療組基本痊愈為65.0%,有效率為90.0%,對(duì)照組為32.5%和70.0%。兩組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。說(shuō)明治療組治療后使患者的神經(jīng)功能恢復(fù)快,在提高患者生活自理能力及改善預(yù)后方面也明顯優(yōu)于對(duì)照組。另本組資料表明聯(lián)合治療未見(jiàn)有不良事件增加,說(shuō)明該方法比較安全可靠,值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。治療進(jìn)展性腦梗塞并不是作者的最終目的,任何疾病的變化發(fā)展都是一個(gè)過(guò)程,而不是一個(gè)點(diǎn),預(yù)先對(duì)進(jìn)展性腦梗塞發(fā)展的各環(huán)節(jié)進(jìn)行預(yù)防,較之等到疾病發(fā)展到嚴(yán)重階段再去治療,要取得事半功倍的效果。所以,要進(jìn)一步對(duì)進(jìn)展性腦梗塞發(fā)展的各環(huán)節(jié)進(jìn)行深入研究,積極預(yù)防,針對(duì)各環(huán)節(jié)治療,才能取得最好的效果。

[1] 趙瑞波,張玉華,李宗敏,等.亞低溫延長(zhǎng)腦梗死治療時(shí)間窗及其機(jī)制[J].中華神經(jīng)科雜志,2005,38(6)：377-380.

[2] 顧學(xué)蘭,丁新生,狄晴,等.依達(dá)拉奉注射液治療急性腦梗死的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2005,

[3] 黃如訓(xùn),郭玉璞.腦卒中分型分期治療(建議草案)[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2001,27(1)：73-75.24(2)：113-116.

[4] 黎寶玲,李麗冰,翁宗偉.巴曲酶與低分子肝素治療急性腦梗死療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2005,25(8)：715-717.

[5] 張微微.神經(jīng)保護(hù)是急性腦卒中治療的關(guān)鍵之一[J].北京醫(yī)學(xué),2004,26(增刊)：1-5.

[6] Edaravone Acute Brain Infarction Study Group.Effect of a dovel free radical scavenger,edaravone(MCI-186),on acute brain infarction.Randomized,placebo-controlled,double-blind study at multicenters[J].Cerebrovasc Dis,2003,15(3)：222-229.

[7] Atkison RP.Ancord in the treatment of acute ischemic stroke.Cere bra Vasc Dis,1998,8(supple)：23-28.

[8] 王清芝,焦曉東,徐耀,等.降纖酶治療腦梗塞臨床分析.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,1998,12：113.