運動對羰基應(yīng)激的調(diào)節(jié)及其延緩衰老的作用機(jī)制

沈志祥

運動對羰基應(yīng)激的調(diào)節(jié)及其延緩衰老的作用機(jī)制

沈志祥

沈志祥 副教授

衰老是一個復(fù)雜的生理過程,其中包含著一系列物質(zhì)代謝、信息傳遞及能量轉(zhuǎn)換等變化,它是基因表達(dá)調(diào)控與代謝調(diào)控相互協(xié)同、相互制約與相互影響的結(jié)果,也是機(jī)體自然選擇和長期環(huán)境適應(yīng)的產(chǎn)物。衰老主要由遺傳和環(huán)境兩方面因素決定,在環(huán)境因素中,目前已知的人類可控的環(huán)境條件主要包括營養(yǎng) (又稱限食因素)和運動兩個方面,其中,尤以運動的影響最為引人關(guān)注。本文結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn),對運動中羰基應(yīng)激的發(fā)生與調(diào)節(jié)機(jī)制及其對衰老進(jìn)程影響的可能機(jī)制予以探討。

1 羰基應(yīng)激與衰老及老年性疾病

1.1 羰基應(yīng)激與去羰基應(yīng)激 羰基應(yīng)激是指體內(nèi)活性羰基化合物(reactive carbonyl compounds,RCO)大量增生的狀態(tài)。羰基應(yīng)激包括氧化應(yīng)激和非酶糖基化兩大生物化學(xué)反應(yīng),前者需要氧的參與,后者無需氧的參與。兩類反應(yīng)的共性特征是羰-氨反應(yīng),彼此相互影響,關(guān)系密切,共同構(gòu)成了一個與能量代謝相關(guān)的氧化-還原調(diào)節(jié)體系。20世紀(jì)90年代,印大中博士與其導(dǎo)師Brunk教授將氧化應(yīng)激和非酶糖基化有機(jī)地結(jié)合起來,提出“羰基應(yīng)激衰老學(xué)說”,這為闡述衰老的生理生化機(jī)制提供了富有創(chuàng)新的見解與理論學(xué)說。

研究顯示,氧化應(yīng)激與非酶糖基化彼此影響、相互促進(jìn)。氧化應(yīng)激引起蛋白質(zhì)廣泛發(fā)生非酶糖基化反應(yīng),生成晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end-products,AGEs),AGEs又通過 AGEs受體(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)引起活性氧 (reactiveoxygenspecies,ROS)的產(chǎn)生,進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激。W autier等[1]報道 ,AGEs與RAGE結(jié)合可能觸發(fā)生成 ROS,并進(jìn)一步引起基因表達(dá)的改變。其中,高糖狀態(tài)是產(chǎn)生羰基應(yīng)激的重要條件之一。

作為生物大分子 (如:脂類、糖類、氨基酸和蛋白質(zhì))的生化副反應(yīng)產(chǎn)物的 RCO,包括與氧化應(yīng)激相關(guān)的不飽和醛酮,如丙二醛 (MDA)等,也包括由糖類降解而產(chǎn)生的晚期糖基化終產(chǎn)物等。RCO極易與蛋白質(zhì)發(fā)生羰-氨反應(yīng),使蛋白質(zhì)發(fā)生分子內(nèi)或分子間的交聯(lián)而影響其正常的結(jié)構(gòu)和功能,過度的羰-氨反應(yīng)是造成生物損傷的因素。

與此同時,機(jī)體也存在清除RCO并減輕其損害的羰基應(yīng)激防御系統(tǒng),即去羰基應(yīng)激體系。主要包括:氧化防御系統(tǒng)和羰基應(yīng)激防御系統(tǒng)。前者與氧化應(yīng)激相調(diào)節(jié),如體內(nèi)的超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶 (GPX)、過氧化氫酶 (CAT)等抗氧化酶系;后者包括:①肝臟、腎臟等 RCO清除器官的作用;②單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng);③羰基應(yīng)激抑制劑等。肝臟因富含羰基脫氫酶,能有效將 RCO降解成酸,而成為機(jī)體最主要的 RCO清除器官。非酶糖基化修飾蛋白,如AGEs,則主要通過單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用,降解為可溶性的低分子糖基化終產(chǎn)物 (low molecular weight-AGEs,LMW-AGEs),再經(jīng)腎臟排出。Rojas等[2]研究表明LMW-AGEs水平與腎臟功能密切相關(guān)。Ter man[3]的研究表明,褪黑素 (melatonin,MT)作為體內(nèi)一種高效的氧自由基及羰基清除物,不僅能抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),增加其他抗氧化酶的活性及其基因的表達(dá),而且能在生化條件下直接清除MDA為代表的活性羰基化合物。氨基胍作為羰基應(yīng)激抑制劑,可與RCO反應(yīng),通過“俘獲”RCO來阻礙 AGEs的生成。

1.2 羰基應(yīng)激失衡與衰老及老年性疾病 機(jī)體的羰基應(yīng)激與去羰基應(yīng)激水平處于相對的平衡狀態(tài),這是保持機(jī)體生理功能的基礎(chǔ)。

近年來對許多老年性疾病,如2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎功能衰竭、老年免疫功能失調(diào)等的研究表明,這些疾病的發(fā)病率,隨著年齡的增加而增加,并發(fā)癥也隨年齡的增加而增多或加重,而死亡率也呈現(xiàn)相同的變化規(guī)律[4-6]。這些老年性疾病與衰老個體呈現(xiàn)許多共同的病理生理表現(xiàn),以過度羰基應(yīng)激表現(xiàn)最具共性,羰基應(yīng)激與去羰基應(yīng)激失衡已成為詮釋生物個體的衰老規(guī)律,以及闡述老年性疾病形成和發(fā)展的重要的分子生物學(xué)機(jī)制。

衰老和老年性疾病彼此相互影響,又互為因果。共同的生理或病理性改變,無疑將削弱組織器官的功能水平,加速機(jī)體衰老進(jìn)程,并促進(jìn)老年性疾病及其并發(fā)癥的形成與發(fā)展。

2 運動中羰基應(yīng)激的發(fā)生與調(diào)節(jié)

運動對機(jī)體羰基應(yīng)激與去羰基應(yīng)激體系的作用具有兩面性。一方面,運動中過度的羰基應(yīng)激可以導(dǎo)致運動性疲勞與組織損傷;另一方面,機(jī)體對適宜運動刺激的生理適應(yīng)過程,表現(xiàn)為羰基應(yīng)激防御系統(tǒng)功能的增強,從而發(fā)揮健康促進(jìn)與延緩衰老的作用。

2.1 運動與氧化應(yīng)激 有關(guān)運動對氧化應(yīng)激與抗氧化系統(tǒng)作用方面的研究較多,也較為成熟。研究表明:自由基是導(dǎo)致機(jī)體衰老的主要“微損傷”因子,衰老過程伴隨自由基累積和活性氧代謝的失調(diào),而人體衰老與抗衰老的本質(zhì)更直接的依賴氧化防御系統(tǒng)的功能水平。由于運動過程中始終伴隨著自由基的生成,因此運動對衰老進(jìn)程的影響主要依賴于抗氧化酶系的功能變化。長時間的劇烈運動或力竭性運動使得機(jī)體自由基的生成增多,抗氧化能力下降;而中、小強度的有氧運動則使 SOD活性等抗氧化酶活性升高,以及 SOD與 MDA比值升高,提高了機(jī)體的抗氧化能力。長期有氧訓(xùn)練通過抗氧化酶的適應(yīng)性改變,使得機(jī)體抗氧化能力增強,這不僅促進(jìn)了自由基的消除,減輕了自由基的損傷與危害,而且還抑制了年齡增長引起的抗氧化能力的降低,有利于體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)的平衡,并對機(jī)體產(chǎn)生有益的影響。這是適宜的有氧運動延緩衰老的機(jī)制之一。

2.2 運動與非酶糖基化 依據(jù)傳統(tǒng)的糖基化衰老學(xué)說,蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等生物大分子在沒有酶參與的條件下,自發(fā)地與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)生成一類穩(wěn)定的共價加成物,即晚期糖基化終產(chǎn)物;AGEs的累積,導(dǎo)致蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)和功能的變化,進(jìn)而引起細(xì)胞、組織和器官的形態(tài)和功能的改變,加速了機(jī)體的衰老進(jìn)程。傳統(tǒng)理論認(rèn)為,AGEs一經(jīng)形成將無法消除而不斷積累,這是導(dǎo)致衰老和相關(guān)疾病的形成與發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)。AGEs的不可逆理論與AGEs的致病機(jī)制、致病作用和致病后果可能并非一致。同樣衰老個體或老年性疾病患者,AGEs亦或無減,但病情和功能改善如何詮釋?不同運動條件下血漿 AGEs水平的變化特征,也無法依據(jù)AGEs不可逆理論加以解釋。主要原因還是我們對 AGEs清除機(jī)制的認(rèn)識有待提高與完善。

運動對AGEs形成與清除有何影響,調(diào)節(jié)機(jī)制如何,尚不清楚。但一些相關(guān)的研究結(jié)果則為我們認(rèn)識和揭示其客觀規(guī)律提供實驗依據(jù)。Bloomer等[7]對成年男女受試者有氧運動的研究結(jié)果顯示,采用 70%最大攝氧量 (V·O2max)運動強度運動的男女受試者,其運動前、運動即刻、30 min、60 min和 120 min血漿蛋白羰基水平無性別差異,運動中血漿蛋白羰基水平上升,運動后呈下降趨勢,1 h后恢復(fù)運動前水平。Lamprecht等[8]分別選擇 70%、75%和3種不同運動強度,觀察不同運動負(fù)荷對人體氧化還原功能的影響,其研究結(jié)果顯示:血漿羰基化蛋白水平反映機(jī)體蛋白氧化與受損程度,運動強度 40 min即可激活機(jī)體氧化還原系統(tǒng) ,的運動強度可以引起男性受試者血漿羰基化蛋白水平的顯著升高。Radak等[9]對馬拉松運動員進(jìn)行血、尿羰基蛋白濃度測定,研究發(fā)現(xiàn),力竭性有氧運動可以引起過度的氧化應(yīng)激和血漿蛋白羰基水平的升高。對鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠 8周的運動研究表明,中、小強度有氧運動均可以有效降低血糖水平,而小強度有氧運動能有效降低血漿 AGEs水平。這有利于減輕AGEs導(dǎo)致的糖尿病的某些病理生理改變,對糖尿病的康復(fù)及其并發(fā)癥的防治具有積極意義。

AGEs的生成速率與血糖的平方呈線性關(guān)系。運動是降低血糖的有效措施,這有利于減緩非酶糖基化反應(yīng),減少 AGEs生成和降低AGEs水平。體內(nèi)谷胱甘肽(GSH)、MT等物質(zhì)也具有清除AGEs作用。Carr等[10]研究表明,長期有氧運動刺激機(jī)體 MT的合成和釋放。這些去羰基應(yīng)激能力的增強,促進(jìn)機(jī)體對 AGEs的清除。

3 運動、線粒體與羰基應(yīng)激

3.1 線粒體與衰老 線粒體是合成 ATP的部位與場所,它對維持細(xì)胞正常生理功能起著重要作用。線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常是細(xì)胞衰老和死亡的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),也是促進(jìn)衰老形成與發(fā)展的重要因素。

線粒體是 ROS的主要來源,也是 ROS首要攻擊目標(biāo)。一方面,持續(xù)地 ROS氧化作用,使線粒體 DNA(mtDNA)損傷增加,導(dǎo)致翻譯多肽鏈錯誤,這些錯誤在細(xì)胞分裂時被隨機(jī)分布,使線粒體呼吸鏈及氧化磷酸化功能受損,ATP水平下降,這又促進(jìn)了 ROS的生成,m tDNA損傷進(jìn)一步加重,形成線粒體損傷→ROS增多→線粒體損傷的惡性循環(huán),致線粒體功能嚴(yán)重受損;另一方面,功能受損的線粒體對 ROS的清除能力降低而致ROS增多,ROS增多則又進(jìn)一步加重線粒體損傷,導(dǎo)致線粒體膜通透性升高和跨膜電位 (Δ ψm)降低,引發(fā) ATP的合成障礙,ATP減少則使 ROS產(chǎn)生進(jìn)一步增多,這就形成了 ROS→線粒體損傷 →ROS增多,互為因果的惡性循環(huán)。上述兩種惡性循環(huán)的本質(zhì)是統(tǒng)一的,線粒體則是兩種循環(huán)的核心要素。最終引起維持細(xì)胞生理、生化活動所需能量的供應(yīng)不足,導(dǎo)致組織、器官功能的衰退,促進(jìn)機(jī)體衰老。此外,線粒體還可通過誘導(dǎo)凋亡蛋白及 bcl-2家族調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡進(jìn)程,在衰老進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。

3.2 運動對線粒體功能的影響與羰基應(yīng)激的調(diào)節(jié) 運動對線粒體結(jié)構(gòu)和功能的影響作用與運動參數(shù)有關(guān),這些運動參數(shù)主要包括運動形式、運動強度、運動持續(xù)時間。研究表明,長時間的劇烈運動或力竭性運動使得機(jī)體自由基的生成增多,抗氧化能力下降,產(chǎn)生線粒體損傷。而長期的有氧運動訓(xùn)練,也可以使線粒體產(chǎn)生適應(yīng)性的變化,包括線粒體體積和數(shù)目的增加,酶合成增加,活性提高,從而提高線粒體氧化磷酸化能力,而抗氧化酶活性的提高,將削弱自由基對線粒體蛋白質(zhì)、脂類和 m tDNA的損傷作用與危害,這對于維護(hù)和增強線粒體的結(jié)構(gòu)和功能具有積極意義。

盡管線粒體對 AGEs的形成并無直接影響,但氧化應(yīng)激的激活與誘導(dǎo)有利于促進(jìn) AGEs的形成,彼此相互作用、相互影響。因此線粒體對氧化應(yīng)激的影響與調(diào)節(jié)作用,決定了非酶糖基化的反應(yīng)方向,參與其形成過程,并發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

運動有可能通過影響線粒體結(jié)構(gòu)和功能而對機(jī)體的羰基應(yīng)激過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。長期的中、低強度有氧運動引起線粒體的適應(yīng)性改變,提高了線粒體氧化磷酸化能力和抗氧化能力,保證了線粒體結(jié)構(gòu)的有效維護(hù)和功能的改善,這有利于削弱或終止 ROS→線粒體損傷→ROS的惡性循環(huán),并形成與之相反的良性循環(huán),從而對機(jī)體產(chǎn)生有益的影響,這是運動的生理適應(yīng)機(jī)制,也是運動促進(jìn)健康和延緩衰老的機(jī)制之一。

綜上所述,運動中伴隨著羰基應(yīng)激反應(yīng),也伴隨著機(jī)體對環(huán)境刺激的生理適應(yīng)與調(diào)節(jié)。過度的羰基應(yīng)激反應(yīng)易導(dǎo)致機(jī)體羰基應(yīng)激與去羰基應(yīng)激系統(tǒng)的失衡,導(dǎo)致?lián)p傷或促進(jìn)某些病理病變的形成和發(fā)展;而長期的、適宜負(fù)荷的有氧運動,有利于調(diào)節(jié)糖代謝,改善細(xì)胞線粒體的功能,減輕羰基應(yīng)激反應(yīng),增強機(jī)體羰基應(yīng)激防御系統(tǒng)功能,這既是生理的調(diào)節(jié)過程,也有利于逆轉(zhuǎn)與減緩機(jī)體某些病理生理改變,改善細(xì)胞、組織和器官的功能,以預(yù)防和減緩老年性疾病及其并發(fā)癥的形成與發(fā)展,這既是老年性疾病的預(yù)防與運動康復(fù)的機(jī)制,也是運動延緩衰老的重要機(jī)制之一。

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R 541.61

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2010.01.004

2009-11-10)

200438上海市,上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院