外科手術(shù)后全身性炎性反應(yīng)綜合征和嚴(yán)重膿毒癥患者血漿血管加壓素濃度及其相關(guān)因素分析

趙賢元 皋源 杭燕南 周嘉敏 陶中華 王魯

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院(東部)外科監(jiān)護(hù)病房,上海 200127;2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,上海 200032)

血管加壓素(vasopressin,AVP)是一種由下丘腦室上核和室旁核的大細(xì)胞神經(jīng)元合成的九肽激素,釋放入血循環(huán)后主要發(fā)揮抗利尿以及升壓作用。在膿毒癥動物模型中血漿AVP濃度有不同程度的改變[1-2]。本研究測定了外科手術(shù)后全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、嚴(yán)重膿毒癥患者的血漿AVP濃度,并分析其與臨床情況的相關(guān)性,為AVP的臨床應(yīng)用提供理論根據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 選取2009年3月—2010年3月入上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院外科監(jiān)護(hù)病房(SICU)的手術(shù)后患者30例,按收入SICU 24 h內(nèi)的臨床過程分為對照組、SIRS組和膿毒癥組,每組10例。對照組為手術(shù)前及入SICU后24 h內(nèi)無SIRS的患者,SIRS組以及嚴(yán)重膿毒癥組患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2001年美國胸病醫(yī)師學(xué)會和美國危重病醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM)定義[3]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 有已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;AVP系統(tǒng)疾病;在研究期期間或是研究之前有過用AVP治療病史;年齡＜19歲或懷孕的患者。

1.1.3 治療標(biāo)準(zhǔn) 所有治療均符合《嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克治療指南》[4]的治療標(biāo)準(zhǔn)。輔助通氣參數(shù)選擇維持患者小潮氣量(6～7 mL?kg-1)通氣,有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛選用持續(xù)輸注咪達(dá)唑侖(復(fù)合劑量2～3 mg,0.05 mg?kg-1?h-1維持)或是間斷給予嗎啡(5 mg?次-1皮下注射,極量15～40 mg?d-1)與枸櫞酸芬太尼(0.05 mg?次-1靜脈緩慢推注)。合并腎損傷患者根據(jù)指針選用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVHF)治療。

1.2 方法

1.2.1 收集入選患者的一般資料 記錄其人口統(tǒng)計學(xué)資料(年齡、性別、體質(zhì)量等)、病史、慢性疾病以及治療病史、手術(shù)史、血流動力學(xué)指標(biāo)、血生物化學(xué)檢查數(shù)據(jù)、感染源。對于入SICU時間＞24 h的患者,根據(jù)其24 h內(nèi)最差的實驗室指標(biāo)以及臨床參數(shù)進(jìn)行APACHEII評分[5-6]。

1.2.2 血樣的采集 取入SICU 24 h內(nèi)對照組、SIRS組、膿毒癥組患者血漿5 mL待測,測定動脈血氣指標(biāo)。

1.2.3 臨床資料收集 留取血樣的同時測定并記錄血流動力學(xué)參數(shù)、中心靜脈壓、患者生命體征。記錄SICU治療干預(yù)過程：用血管活性類藥物的類別以及劑量,每日用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛劑的類別以及劑量,抗生素的類別,甾類藥物應(yīng)用與否以及其類別和劑量,輔助通氣應(yīng)用與否及其類別。并記錄SICU入住時間及其轉(zhuǎn)歸。

1.2.4 動脈血氣分析及血漿AVP濃度測定 取患者橈動脈血3 mL(肝素30μL抗凝)測定動脈血氣指標(biāo)。再次留取患者橈動脈血液10 mL,加入含0.3 mol?L-1EDTA-Na溶液(200μL)采集管中,輕緩混勻迅速以3000 r?min-1離心10 min,取上清液血漿低溫保存(-70℃),待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定AVP濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計量資料用表示。正態(tài)分布的連續(xù)變量用Kolmogorov-Smirnov檢驗。人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料變量組間比較進(jìn)行t檢驗或卡方檢驗及Fisher′s精確檢驗,多組均數(shù)間的比較采用單因素方差分析或Wilcoxon秩和檢驗。各組的血流動力學(xué)參數(shù)、測定的臨床信息參數(shù)與AVP濃度的相關(guān)性檢測使用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料情況 3組患者的年齡、性別比較均無顯著差異。膿毒癥組患者APACHEII評分顯著高于對照組患者及SIRS組患者。嚴(yán)重膿毒癥組患者的呼吸機(jī)使用率高于對照組和SIRS組,且更多使用有創(chuàng)輔助通氣。血管升壓類藥物的應(yīng)用次數(shù)與劑量,嚴(yán)重膿毒癥組高于對照組與SIRS組。嚴(yán)重膿毒癥組的住院天數(shù)以及臨床病死率也均高于對照組與SIRS組(表1)。該組患者亦均有明確的感染灶,肺部及腹部感染各6例,血培養(yǎng)陽性2例,3例存在多重感染。

表1 3組患者的臨床特征和轉(zhuǎn)歸情況比較

2.2 血漿AVP濃度比較 嚴(yán)重膿毒癥組患者血漿AVP濃度(1300.6±87.5 pg?mL-1)顯著高于對照組(266.33±12.03 pg?mL-1)和 SIRS組397.6±18.3 pg?mL,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 血流動力學(xué)參數(shù)、血電解質(zhì)、動脈血氣指標(biāo)的變化及與血漿AVP濃度的關(guān)系 對照組、SIRS組及嚴(yán)重膿毒癥組患者血流動力學(xué)參數(shù)、血電解質(zhì)及動脈血氣指標(biāo)的變化見表2。血漿AVP濃度與對照組患者血Na+值、Ca2+值呈正相關(guān)(r=0.742,P=0.014;r=0.821,P=0.004),而僅與SIRS組患者血Na+值呈正相關(guān)(r=0.727,P=0.017),與嚴(yán)重膿毒癥組患者血Na+值、Ca2+值則無相關(guān)(r=0.409,P=0.241)。血漿AVP濃度與嚴(yán)重膿毒癥組患者平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)呈正相關(guān)(r=0.544,P=0.015),與心率(HR)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.706,P=0.023),而與對照組及SIRS組患者的MAP及H R均無相關(guān)(r=0.363,P=0.302;r=0.454,P=0.188),(表 3)。

表2 研究期間對照組、SIRS組、嚴(yán)重膿毒癥組患者臨床參數(shù)比較()

表2 研究期間對照組、SIRS組、嚴(yán)重膿毒癥組患者臨床參數(shù)比較()

注：MAP(平均動脈壓)=(收縮壓)/3+2×(舒張壓)/3;HR,心率;CVP,中心靜脈壓;Lac,血清乳酸值;DA,多巴胺

表3 對照組、SIRS組和嚴(yán)重膿毒癥組患者血漿AVP濃度(pg?mL-1)與臨床參數(shù)之間的相關(guān)性

3 討 論

在本研究中測定了外科手術(shù)后無感染征象對照組、SIRS組、嚴(yán)重膿毒癥組各 10例患者的血漿AVP濃度,發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥組患者血漿AVP濃度顯著高于另外兩組。

已有研究[2,7]提出盡管感染本身并不針對性地觸發(fā)血漿AVP的釋放,但感染引起的炎性介質(zhì)以及內(nèi)毒素本身能介導(dǎo)血漿AVP釋放。既往動物實驗結(jié)果也顯示白細(xì)胞介素1或是腫瘤壞死因子α都能刺激AVP的釋放[7-8]。另外,AVP的釋放還受到酸中毒、疼痛、缺氧或神經(jīng)內(nèi)分泌等因素的影響[9],這些因素對于嚴(yán)重膿毒癥患者的作用常明顯高于無感染征象及SIRS患者。在感染內(nèi)毒素以及炎性介質(zhì)的刺激下,嚴(yán)重膿毒癥患者血漿AVP濃度顯著升高。

除上述各因素外,血乳酸、pH、PaO2水平的改變亦均與血漿AVP濃度升高相關(guān)[9],但血漿AVP濃度主要還是受到血漿滲透壓與血壓的調(diào)節(jié)[10]。本研究對生理學(xué)變量與血漿AVP濃度的相關(guān)分析結(jié)果提示,在嚴(yán)重膿毒癥患者中AVP調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能有別于無感染征象的術(shù)后患者與術(shù)后SIRS患者。在無感染征象的術(shù)后患者與術(shù)后SIRS患者中,其血Na+的改變與AVP濃度的改變呈正相關(guān)。然而在嚴(yán)重膿毒癥患者中并未發(fā)現(xiàn)其與血Na+的相關(guān)性,相反,在該組患者中AVP濃度與平均動脈壓相關(guān),該結(jié)果提示在嚴(yán)重膿毒癥時,維持動脈壓是血漿AVP釋放的強(qiáng)刺激因素,在低血壓的刺激下AVP增加發(fā)揮效應(yīng)。這也解釋了Mutlu等[10]研究結(jié)果：在生理狀態(tài)下,AVP主要發(fā)揮抗利尿作用,其分泌主要受血漿滲透壓的影響(由血Na+反映)。低血壓時,位于主動脈弓和頸動脈竇處的壓力感受器興奮,以及位于心房和肺靜脈系統(tǒng)的容量感受器的興奮,促使AVP的釋放。此時AVP主要發(fā)揮升壓的作用,幾乎無抗利尿的作用。理論上,內(nèi)毒素可刺激AVP的釋放[2],在許多膿毒癥的動物模型中,往往內(nèi)毒素導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓,這兩方面的因素導(dǎo)致AVP大量的釋放,使得循環(huán)中 AVP濃度升高[7-8]。但我們并不能區(qū)分是內(nèi)毒素還是低血壓直接影響AVP的釋放,這需要更多的動物及臨床實驗證明。

有研究[11-12]顯示AVP可以通過阻滯血管平滑肌的KATP通道激活,使Ca2+內(nèi)流而發(fā)揮作用,緩解Ca2+消耗,提高了血循環(huán)內(nèi)游離Ca2+的濃度,恢復(fù)血管平滑肌的正常收縮功能。而本研究結(jié)果則顯示在對照組中AVP濃度仍與Ca2+呈正相關(guān),但在經(jīng)歷SIRS與嚴(yán)重膿毒癥的病理生理變化后,這一相關(guān)性因受影響而并未體現(xiàn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重膿毒癥時,血漿AVP濃度與心率的變化呈負(fù)相關(guān),提示血漿AVP在維持血壓同時,并不引起心率的增快。有研究[13-14]表明AVP能選擇性地舒張冠狀動脈增加其灌注壓;提高心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,直接引起正性肌力效應(yīng);同時減弱感染性休克時內(nèi)毒素所致的NO的產(chǎn)生,逆轉(zhuǎn)了該心肌抑制因素的負(fù)性肌力作用。通過以上3點能改善患者的心功能。甚至有報道[13,15]AVP能使快速性心率失常轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。但 Klinzing等[14-15]報道在感染性休克時,應(yīng)用大劑量的AVP(0.06～1.8 U?min-1)替代去甲腎上腺素引起心率減慢、心輸出量(cardiac output,CO)減少以及心排血指數(shù)(cardiac index,CI)降低。故AVP對于心功能的具體影響,還需進(jìn)一步的研究證實。

總之,本研究結(jié)果表明外科手術(shù)后嚴(yán)重膿毒癥患者的AVP反饋功能有別于SIRS以及無感染征象的患者,其AVP濃度顯著升高以維持動脈壓,SIRS以及無感染征象患者的血漿AVP濃度變化與血Na+變化相關(guān),而嚴(yán)重膿毒癥患者的AVP濃度變化則與MAP以及HR相關(guān),提示血流動力學(xué)的不穩(wěn)定刺激了血漿AVP的分泌而發(fā)揮升壓作用。

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