丁基苯酞治療血管性癡呆的臨床療效觀察

胡云南

血管性癡呆(VD)是由一系列腦血管因素(缺血或出血或急慢性缺氧性腦血管病等)導(dǎo)致腦組織損害引起的以認(rèn)知功能障礙為特征的癡呆綜合征。隨著人口平均壽命的增加和社會(huì)人口的老齡化,同時(shí)由于腦血管病的多發(fā),我國(guó) VD在老年期癡呆發(fā)病率中居于首位,但目前缺乏有效的治療辦法和控制本病的藥物。本研究探討丁基苯酞對(duì) VD的療效及作用機(jī)制

1 資料與方法

1.1 一般資料 VD患者 96例均為我院 2007年 2月 ～2009年 2月的住院患者,隨機(jī)分成治療組丁基苯酞治療(治療組)48例與胞二磷膽堿注射液對(duì)照組(對(duì)照組)48例。治療組男 29例,女 19例;年齡 53～78歲,平均 63.56±5.32歲;病程 4～120m,平均 15.35±3.25m;合并冠心病 15例,高血壓 36例,糖尿病 13例。對(duì)照組男性 27例,女性 21例;年齡 59～75歲,平均 64.32±5.53歲;病程 4～119m,平均 16.35±3.25m;合并冠心病 19例,高血壓 33例,糖尿病 11例。 2組患者性別、年齡、病程、合并癥以及癡呆嚴(yán)重程度(以 MMSE、HDS量表積分值評(píng)價(jià))等情況比較差異無(wú)顯著意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)研究院國(guó)際學(xué)會(huì)(NINDS/AIREN)l993年制定的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選患者。(1)臨床及神經(jīng)心理檢查有充分證據(jù)證明癡呆,同時(shí)排除了由意識(shí)障礙、譫妄、神經(jīng)癥、嚴(yán)重失語(yǔ)、全身性疾病、腦源性疾病(阿爾茨海默癡呆等)所引起的癡呆。(2)有明確的腦血管病的證據(jù),頭部 CT或 MRI證實(shí)腦內(nèi)重要部位單一病灶、多發(fā)性或腔隙性腦梗死。(3)前兩者之間有明顯的因果關(guān)系。

1.3 治療方案 治療組用丁基苯酞 0.2Tid,連續(xù) 2ld為 1個(gè)療程;一般治療組使用 5%葡萄糖(或生理鹽水)250ml+胞二磷膽堿注射液 1.0靜滴,1次/d,連續(xù) 21d為 1個(gè)療程;并且都配合采用 MMSE和 HDS量表測(cè)試;(2)檢測(cè)血漿乙酰膽堿(Ach)含量和乙酰膽堿酯酶(AchE)活性,Ach含量測(cè)定采用堿性烴胺比色法,AchE活性采用羥胺三氯化鐵法;于治療前及療程的 2ld分別檢測(cè)上述指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)分析軟件

2 結(jié) 果

2.1 二組治療前后 MMSE和 HDS評(píng)分比較見(jiàn)表1。丁基苯酞組患者 MMSE和 HDS評(píng)分治療均高于治療前,并呈上升趨勢(shì),21d時(shí)差異顯著(P＜0.01);治療前丁基苯酞組患者 MMS評(píng)分與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異,治療后 21d有差異(P＜0.01)。

2.2 二組治療前后血漿 Ach含量、AchE活性的比較 見(jiàn)表2。治療后丁基苯酞組患者血漿 Ach含量明顯升高,AchE活性明顯降低,呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化,治療后 21d時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.05),且自身治療前后比較差異有顯著性(P＜0.05)。

表1 患者治療前后 MMSE和 HDS評(píng)分±s)

表1 患者治療前后 MMSE和 HDS評(píng)分±s)

丁基苯酞治療組與治療 21d比較△P＜0.01;與對(duì)照組比較▲P＜0.01

治療組對(duì)照組484815.26±2.53△14.38±3.2818.65±3.2517.30±2.8622.98±2.65▲18.36±2.9214.89±3.56△15.23±2.8917.25±2.6517.02±3.2020.82±3.86▲18.23±3.65

表2 患者治療前后 MMSE和 AchE活性±s)

表2 患者治療前后 MMSE和 AchE活性±s)

丁基苯酞治療組與治療后 21d比較,△P＜0.05;與對(duì)照組比較,▲P＜0.05

治療組對(duì)照組484870.12±5.52△69.32±2.9680.23±3.5673.65±5.69923.65±3.57▲75.32±6.18113.21±5.61112.87±6.3582.67±5.32109.65±6.5460.91±6.21▲106.62±7.31

3 討 論

3.1 丁基苯酞的作用 dl-3-正丁基苯酞軟膠囊是能阻斷腦損害多個(gè)病理環(huán)節(jié)的原研新型藥物,主要活性成分為丁基苯酞(NBP),最早由南方水芹菜籽中提取,后經(jīng)人工化學(xué)合成。經(jīng)過(guò)多年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和符合國(guó)際規(guī)范的大樣本臨床試驗(yàn)觀察,該藥能增加缺血區(qū)腦血流量和改善缺血區(qū)微循環(huán)[1,2],并可增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形、降低血粘度、控制血小板聚集,通過(guò)保護(hù)線粒體功能而改善全腦缺血后的代謝功能[3,4]。

3.2 丁基苯酞治療 VD的效果 本研究發(fā)現(xiàn)丁基苯酞膠囊治療組 VD患者的MMSE和 HDS評(píng)分顯著高于治療前,表明丁基苯酞對(duì) VD患者治療有效。腦組織灌流量降低、腦組織結(jié)構(gòu)受損、興奮性氨基酸毒性降低、腦代謝率降低是血管性癡呆發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ),丁基苯酞能改善線粒體功能、抑制細(xì)胞淍亡、抑制谷氨酸的釋放、降低細(xì)胞內(nèi)鈣和花生四烯酸的含量、增強(qiáng)抗氧酶活性、抑制炎癥反應(yīng)、增加缺血腦組織的血流量,保護(hù)了缺血神經(jīng)元,明顯減少缺血所致的神經(jīng)元壞死,從而達(dá)到改善腦功能的目的。

3.3 丁基苯酞軟膠囊對(duì) VD患者中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的影響 中樞膽堿能通路是構(gòu)成學(xué)習(xí)記憶的主要通路,Ach是其中重要神經(jīng)遞質(zhì),它由 AchE分解,并通過(guò) Ach受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),近年來(lái)有學(xué)者研究后表明各類癡呆患者 AchE活性均顯性降低。本研究結(jié)果顯示,治療前 2組患者血漿 Ach含量和AchE活性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,經(jīng)丁基苯酞治療后血漿Ach含量增高,而血漿 AchE活性降低,從而表明 VD患者體內(nèi)存在著 Ach含量不足以及 AchE活性增高的病理改變。丁基苯酞改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能,從而改善學(xué)習(xí)記憶功能。

3.4 丁基苯酞治療 VD的機(jī)制 推測(cè)其作用可能與以下制有關(guān):(1)丁基苯酞能逆轉(zhuǎn)缺血期線粒體膜流動(dòng)性,明顯改善腦缺血再灌注引起的線粒體腫脹和空泡化,從而改善缺氧缺血性腦損傷[5];(2)丁基苯酞可有效地逆轉(zhuǎn)或改善局部腦缺血引起的記憶障礙,因其可顯著增加大腦的局部血流量來(lái)挽救缺血低灌注的神經(jīng)細(xì)胞,從而改善了有記憶功能分布區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞功能[6];(3)丁基苯酞對(duì)興奮性氨基酸受體門控通道開放所致的缺血性鈣離子含量升高有一定影響,因?yàn)槿毖陨窠?jīng)元壞死是由于興奮性氨基酸釋放過(guò)量,產(chǎn)生氧自由基而引起細(xì)胞死亡[7]。丁基苯酞對(duì) VD可能有一定的療效,但其確切的療效和機(jī)制有待進(jìn)一步研究和證實(shí)。丁基苯酞是口服藥,確實(shí)為方便患者的又為其治療 VD的機(jī)制提供了新思路的安全的藥物。

[1] 馮亦璞,馬亞丁,陳寶泰,等.小鼠腦缺血后的能量代謝改變和藥物的作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1989,24:89-93.

[2] 馮亦璞,胡 盾,張麗英.丁基苯酞對(duì)小鼠全腦缺血的保護(hù)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1995,30:741-745.

[3] 閻超華,張均田,馮亦璞.丁基苯酞對(duì)正常及局部腦缺血大鼠線狀體腦血流影響[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,1998,12:36-39.

[4] 熊 杰,馮亦璞.丁基苯酞對(duì)線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性的影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1999,34:241-245.

[5] 熊 杰,馮亦璞,丁基苯酞對(duì)局灶性腦缺血過(guò)程中線粒體損傷的保護(hù)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2000,35(6):408-412.

[6] 胡 盾,張麗英.丁基苯酞對(duì)局部腦缺血大鼠記憶障礙的影響[J].中國(guó)藥理與毒理雜志,1997,11(1):14-16.

[7] 林建峰,馮亦璞.丁基苯酞對(duì)局部腦缺血大鼠神經(jīng)元遲發(fā)性損傷及細(xì)胞內(nèi)鈣的影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1996,31(3):166-170.