吡貝地爾治療帕金森病晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的臨床研究

肖桂榮, 孫新芳, 朱仁洋, 章燕幸

帕金森病(PD)是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,多發(fā)生于中老年人,是由于腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失引起的多巴胺缺乏所致[1]。目前主要是應(yīng)用左旋多巴結(jié)合多巴脫羧酶抑制劑等對(duì)癥治療。初期療效顯著,但長(zhǎng)期治療療效減退,還會(huì)導(dǎo)致癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,治療非常棘手。吡貝地爾是一種非麥角類(lèi)緩釋型多巴胺受體激動(dòng)劑,可以直接作用于紋狀體多巴胺受體,緩解 PD的癥狀。過(guò)去在 PD初期使用吡貝地爾治療的研究較多,但對(duì)于治療晚期并發(fā)癥的研究較少,本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)吡貝地爾在治療PD晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的療效及安全性,為晚期PD患者臨床優(yōu)化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇 2007年 1月 ～2009年 12月我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院患者 32例,診斷參照 2003年英國(guó)腦庫(kù)原發(fā)性 PD的診斷標(biāo)準(zhǔn),排除繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、曾行腦立體定向手術(shù)、精神分裂癥、神經(jīng)安定劑惡性綜合征、非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、癲癇發(fā)作或有藥物濫用及合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎臟疾病的患者。本文 32例患者均經(jīng)復(fù)方左旋多巴治療后出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的原發(fā)性 PD患者,其中男性 17例,女性 15例;年齡 55～84歲,平均 66.2±8.0歲;病程 4～22年,平均 8.8±3.9年。復(fù)方左旋多巴用量 375～750mg/d,用藥時(shí)間 3.5～15年,其中 6例曾使用溴隱亭。32例患者中 16例出現(xiàn)療效減退,6例出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象,5例出現(xiàn)劑峰異動(dòng)癥,2例出現(xiàn)雙向異動(dòng)癥,小腿痛性痙攣 3例。發(fā)病年齡小于 65歲 10例,18例病程超過(guò) 5年。23例復(fù)方左旋多巴用量達(dá) 750mg/d。

1.2 治療方法 復(fù)方左旋多巴包括左旋多巴/卡比多巴(息寧)和左旋多巴/芐絲肼 (美多巴)2種,比例均為200∶50,每片 250mg,根據(jù)療效調(diào)整劑量,維持最低有效劑量。所有患者在原有治療基礎(chǔ)上加用吡貝地爾片(法國(guó)施維雅制藥公司),起始劑量 50mg/d,一次口服,癥狀改善不滿意且能耐受的 1w后可加至 100mg/d,分 2次口服,待患者癥狀改善達(dá)到穩(wěn)定,則該劑量作為維持劑量,若副作用明顯則減量,嚴(yán)重者停藥。本組患者吡貝地爾每日劑量 50～150mg,療程 12w。已經(jīng)服用鹽酸苯海索、金剛烷胺的患者,繼續(xù)服用。

1.3 療效判定 由神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)所有患者治療前及治療后進(jìn)行統(tǒng)一 PD評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分,其中 UPDRSI評(píng)價(jià)精神、行為、情緒;UPDRSII評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)能力;UPDRSIII評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能;UPDRSIV評(píng)價(jià)癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,對(duì)出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的評(píng)價(jià)“開(kāi)”及“關(guān)”期時(shí)間。

1.4 療效評(píng)價(jià) 有效率采用治療前UPDRS總分 -治療后 UPDRS總分/治療前 UPDRS總分 ×100%。治療后UPDRS總分較治療前 UPDRS總分減少 30%以上者為明顯改善;減少 5%～29%為改善;減少 5%及其以下者為無(wú)效[2]。

1.5 安全性評(píng)估 主要是藥物的不良反應(yīng),評(píng)估治療前后血、尿常規(guī),肝功能,腎功能,心電圖,臥或立位血壓及心率的變化,認(rèn)知功能采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-MentalStateExamination,MMSE)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS18軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,計(jì)量資料以±s表示,治療前、后 UPDRS、MMSE采用配對(duì) t檢驗(yàn),以 P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

臨床療效:治療 12w后,患者復(fù)方左旋多巴維持劑量在250～500mmg/d,每日平均減少 105.45mg。患者癥狀均有不同程度改善,治療后總有效率(明顯改善 +改善)為 71.9%。UPDRS評(píng)分(見(jiàn)表1):治療后 UPDRS總分均值較治療前降低 11.34分,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。其中 UPDRSIV(運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥)評(píng)分變化均值下降 1.41分,治療后“開(kāi)”期大約增加 1.8h,“關(guān)”期縮短 1.75h,治療 4w后即出現(xiàn)以上變化。UPDRSIII(運(yùn)動(dòng)功能)評(píng)分較治療前的均值下降 7.48分;UPDRSII(日常生活活動(dòng))評(píng)分變化均值下降1.78分。非運(yùn)動(dòng)癥狀 UPDRSI(精神、情緒、行為)評(píng)分變化均值下降 0.67分。差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 吡貝地爾治療前后 UPDRS及 MMSE評(píng)分的比較(n=32,±s)

表1 吡貝地爾治療前后 UPDRS及 MMSE評(píng)分的比較(n=32,±s)

*P＜0.01

54.78±13.162.63±1.0212.84±3.8536.61±9.462.70±0.969.19±2.143.61±1.1325.09±3.7743.44±13.131.95±1.12111.06±3.9929.13±9.331.30±0.8510.98±2.581.86±0.8626.38±3.498.349*0.199*7.499*6.036*13.223*-11.569*12.174*-5.571*

安全性評(píng)估:治療 12w有 4例出現(xiàn)惡心、食欲不振、腹脹、便秘等消化道癥狀,經(jīng)加用胃動(dòng)力藥物癥狀改善,3例出現(xiàn)頭暈,未出現(xiàn)體位性低血壓。心電圖及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)異常改變。治療后 MMSE評(píng)分均值提高 1.28分,與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討 論

帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙源于黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的缺失[1]。迄今雖然無(wú)治愈的措施,但左旋多巴作為多巴胺的前體可改善臨床癥狀,仍然是治療帕金森病應(yīng)用最廣泛的藥物。然而,這類(lèi)藥物半衰期短,血漿藥物濃度的波動(dòng),易對(duì)紋狀體突觸后膜多巴胺受體產(chǎn)生脈沖式的刺激,從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的產(chǎn)生,并且左旋多巴的長(zhǎng)期應(yīng)用往往導(dǎo)致療效的下降,影響此類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用。隨著疾病進(jìn)展,以及藥物不良反應(yīng)的影響,有 60%～80%的帕金森病患者逐漸發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[3],為避免上述缺陷,多巴胺受體激動(dòng)劑已經(jīng)得到了長(zhǎng)期的駐足。

吡貝地爾是烷氧基苯甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物[4],是一種緩釋型多巴胺受體激動(dòng)劑,作用于 D2、D3受體[5],血藥濃度穩(wěn)定,能避免對(duì)紋狀體突觸后膜多巴胺受體產(chǎn)生脈沖式的刺激,達(dá)到持續(xù)性提高多巴胺受體的興奮性,從而提高受體與多巴胺結(jié)合的水平,恢復(fù)乙酰膽堿和多巴胺系統(tǒng)間的平衡。

目前,早期PD的藥物治療的一個(gè)重要的新發(fā)展是在應(yīng)用多巴胺制劑之前應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑作為一線治療[6]。Feigenson等[7]最早報(bào)道單藥使用吡貝地爾治療早期 PD,明顯改善 PD的癥狀。但對(duì)于吡貝地爾能夠改變 PD晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的系統(tǒng)研究不多。本研究顯示,吡貝地爾治療 12w后,晚期PD患者的癥狀均有不同程度改善,治療后總有效率達(dá) 71.9%,復(fù)方左旋多巴的日平均用量減少 105.45mg,UPDRS總分下降 11.34分,UPDRSIV(運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥)評(píng)分變化均值下降 1.41分,治療后“開(kāi)”期大約增加 1.8h,“關(guān)”期縮短 1.75h,治療 4w后即出現(xiàn)以上變化。從而表明,吡貝地爾對(duì) PD晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥有效,可以減少?gòu)?fù)方左旋多巴的用量,這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8～10]。

原發(fā)性 PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)也非常突出,其中抑郁是引起 PD患者生活質(zhì)量下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11],一項(xiàng)來(lái)自悉尼的多中心研究顯示,PD患者左旋多巴抵抗癥狀中,抑郁約占 50%[12],本組患者加用吡貝地爾后 UPDRSI(精神、行為、情緒)評(píng)分下降,抑郁癥狀改善,可能與其對(duì)激活額葉及邊緣系統(tǒng) D3受體有關(guān)。PD患者常合并認(rèn)知功能障礙,約 1/3的PD合并癡呆[13]。本研究顯示 MMSE評(píng)分治療后較治療前提高,表明吡貝地爾可以改善PD的認(rèn)知功能。

本研究顯示,吡貝地爾治療PD不良反應(yīng)發(fā)生率低,主要表現(xiàn)惡心、食欲下降、頭暈等,加用胃動(dòng)力藥物后明顯減輕胃腸道的不良反應(yīng),治療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及心電圖檢查均無(wú)異常。

綜上所述,對(duì)于經(jīng)左旋多巴替代療法治療出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的晚期PD患者,聯(lián)合應(yīng)用吡貝地爾不僅能改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,同時(shí)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能和非運(yùn)動(dòng)癥狀均有較好的療效,副作用小,值得在臨床中應(yīng)用。

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