東菱迪芙治療吉蘭-巴雷綜合征的臨床觀察

鄧 暉, 金 濤, 楊 宇, 吳 江

吉蘭-巴雷綜合征 (Guillain-Barre Syndrome,GBS)是發(fā)生在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病,其病理改變主要以周圍神經(jīng)髓鞘脫失、軸索損傷,伴有神經(jīng)周圍大量的淋巴細(xì)胞浸潤,導(dǎo)致患者出現(xiàn)四肢對稱性遲緩性癱瘓、可伴有四肢末梢感覺減退,重者可累及顱神經(jīng)和呼吸肌,神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)損害,出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、潛伏期延長、波幅降低等。隨著髓鞘的再生,周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害逐漸恢復(fù)正常,患者臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn),而周圍神經(jīng)髓鞘再生的速度則直接影響著疾病的預(yù)后。許多研究表明,受損傷的周圍神經(jīng)處有大量的纖維蛋白沉積,清除神經(jīng)周圍的纖維蛋白可有效的促進(jìn)髓鞘再生。為觀察血漿中纖維蛋白原含量對周圍神經(jīng)髓鞘再生的影響,本文對我院 2007年 12月至 2009年 4月間收治的部分吉蘭-巴雷綜合征患者,應(yīng)用東菱迪芙進(jìn)行治療,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 全部吉蘭-巴雷綜合征患者均為吉林大學(xué)第一醫(yī)院住院患者,符合 Asbury[1]制定的 GBS診斷標(biāo)準(zhǔn),入選 27例中,男 16例,女 11例,隨機(jī)分為 2組,東菱迪芙治療組 12人,對照組 15人,兩組病例年齡、性別比較,差異無顯著性。

1.2 治療方法 東菱迪芙治療組和對照組入院后均給予丙種球蛋白 0.4mg/kg·d,共 5d。治療組在獲得患者知情同意后,在發(fā)病 2W內(nèi),給予東菱迪芙治療,首次劑量為 10u靜脈滴注,此后隔日復(fù)查凝血常規(guī)及血、尿、便常規(guī),如纖維蛋白原 ＞100mg/dl,且無活動性出血,即給予東菱迪芙 5u靜脈滴注,共用藥 7次。

1.3 觀察指標(biāo) 應(yīng)用 Hughes[2]評分標(biāo)準(zhǔn)對患者入院時及 30d、90d、180d時神經(jīng)功能進(jìn)行評分,分為 0～6分,0分:正常;1分:患者有輕微的癥狀和體征,但不影響正常工作;2分:可無攙扶下行走 5m;3分:攙扶下可行走 5m;4分:被迫臥床;5分:呼吸肌無力,需要輔助通氣;6分:死亡。全部患者在入組當(dāng)日、入組 15d時行血漿纖維蛋白原含量檢測,東菱迪芙組用藥后,隔日復(fù)查一次血漿纖維蛋白原含量。神經(jīng)電生理:患者入院 10d內(nèi)進(jìn)行首次神經(jīng)電生理檢測,并在發(fā)病后 1、3、6m時復(fù)查神經(jīng)電生理。運動神經(jīng)選擇:正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛后神經(jīng)、腓總神經(jīng),記錄參數(shù):記錄復(fù)合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP),運動傳導(dǎo)速度(motor conduction velocity,MCV);感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測采用順向法,表面電極刺激、針電極記錄。神經(jīng)選擇:正中神經(jīng)、尺神經(jīng),記錄參數(shù):感覺神經(jīng)動作電位波幅(sensory nerve action potential,SNAP)、感覺傳導(dǎo)速度(sensory conduction velocity,SCV)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 治療組共 12例,其中男 7例,女 5例,平均年齡 32.14±18.31歲;對照組共 15例,男 9例,女 6例,平均年齡 30.13±15.78歲,治療組入院時 Hughes評分為 3.21±1.01分,對照組入院時 Hughes評分為 3.40±1.18分,兩組患者性別、年齡及入組時 Hughes評分比較,差異無顯著性。

2.2 東菱迪芙治療組與對照組治療前后血漿纖維蛋白原(mg/dl)含量比較 兩組患者在基線時血漿中纖維蛋白原含量比較,差異無顯著性(P=0.6747),對照組患者在 15d時血漿中纖維蛋白原含量較基線時增加,但差異無顯著性(P=0.1147),東菱迪芙治療組血漿中纖維蛋白原含量在 15d時明顯低于治療前及對照組(P值 ＜0.001)。

2.3 東菱迪芙組與對照組不同時間點 Hughes評分比較 兩組患者在入組時 Hughes評分無明顯差異(P=0.6816)。東菱迪芙組在發(fā)病后 30d、90d時,Hughes評分與對照組比較差異無顯著性(P值分別為 0.5280和 0.1023);東菱迪芙組在 180d時,Hughes評分與對照組比較差異有顯著性(P＜0.05)。

2.4 東菱迪芙組與對照組不同時間點神經(jīng)電生理比較 兩組患者運動神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位比較 27例患者神經(jīng)電生理改變均符合 Hadden等[3]提出的 AIDP電生理診斷標(biāo)準(zhǔn),兩組患者感覺神經(jīng)SNAP及 SCV治療前后均無明顯差異。在發(fā)病后10d內(nèi)、30d、90d、180d,神經(jīng)電生理檢查顯示右正中神經(jīng)、右尺神經(jīng)、右脛神經(jīng)、左脛神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位兩組未見有肯定差異(P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義)。

表1 東菱迪芙組與對照組血漿中纖維蛋白原(mg/dl)含量比較

表2 東菱迪芙治療組與對照組Hughes評分比較

表3 東菱迪芙組與對照組運動神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位比較

表4 東菱迪芙治療組與對照組運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)東菱迪芙治療組患者經(jīng)過 15d治療后,血中纖維蛋白原含量較對照組明顯下降,東菱迪芙治療組在治療早期(30d內(nèi)),Hughes評分和神經(jīng)電生理與對照組比較差異無顯著性,發(fā)病后 90d時,東菱迪芙治療組神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)其運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度較對照組恢復(fù)得更快,并一直持續(xù)到發(fā)病后的 180d,同時 Hughes評分與對照組比較更低,提示低水平的纖維蛋白原可能促進(jìn)了患者快速康復(fù)。研究發(fā)現(xiàn),無效的髓鞘再生不是因為髓鞘缺乏再生的能力,而是由于髓鞘周圍的環(huán)境不利于再生。在周圍神經(jīng)損傷和修復(fù)的過程中,細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)揮著重要的作用,并且影響神經(jīng)元和雪旺氏細(xì)胞的生物學(xué)功能。許多刺激雪旺氏細(xì)胞增殖和髓鞘合成的信號分子來源于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,如層粘連蛋白和整合素受體,神經(jīng)損傷后,纖維蛋白原從血管中漏出,改變了細(xì)胞外基質(zhì)的組成,可能影響了髓鞘的再生。在脫髓鞘損傷的病理改變中大量的纖維蛋白沉積異常突出,而正常情況下神經(jīng)系統(tǒng)中檢測不到纖維蛋白。多發(fā)性硬化時,發(fā)生在細(xì)胞炎癥反應(yīng)之前的血管通透性改變導(dǎo)致血漿纖維蛋白原滲漏,隨著血腦屏障持續(xù)性的破壞,大量纖維蛋白原持續(xù)滲漏并形成纖維蛋白,改變了細(xì)胞外基質(zhì)的成分,導(dǎo)致神經(jīng)軸突脫髓鞘,并抑制雪旺氏細(xì)胞分化,阻礙神經(jīng)軸突的再髓鞘化,從而阻礙周圍神經(jīng)的髓鞘再生。對坐骨神經(jīng)進(jìn)行的免疫組化研究發(fā)現(xiàn),纖維蛋白沉積與神經(jīng)變性存在時間和空間上的相關(guān)性,而纖維蛋白的清除則與神經(jīng)再生相關(guān)[4～13]。缺乏 tPA或纖溶酶原的大鼠,其軸索損傷加重,而神經(jīng)纖維中上調(diào)的 tPA可促進(jìn)神經(jīng)的恢復(fù)[12]。行為學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),缺乏tPA的大鼠其神經(jīng)功能恢復(fù)時間延長.免疫組化研究進(jìn)一步證實 tPA缺乏的大鼠其神經(jīng)損害更為嚴(yán)重[14]。應(yīng)用藥物清除纖維蛋白原,則可減輕 tPA缺陷大鼠或纖溶酶原缺陷大鼠的軸索損傷,提示由 tPA介導(dǎo)的纖維蛋白溶解在神經(jīng)損傷后的修復(fù)中發(fā)揮著保護(hù)性的作用[12]。臨床研究也發(fā)現(xiàn),纖維蛋白原濃度下降≥30%與持久神經(jīng)功能改善顯著相關(guān)(P=0.0025)[15]。本研究中,東菱迪芙治療組治療前后血中纖維蛋白原含量下降了 42%,提示血漿中纖維蛋白原含量下降可能促進(jìn)了患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。

東菱迪芙(巴曲酶注射液)是目前世界上唯一的單組份蛇毒制劑,來源于南美具竅洞蝮蛇(Bothrops Atrox)的moojeni亞種蛇毒。巴曲酶是與纖維蛋白原親和性最高的藥物,是凝血酶的 10倍,并且體內(nèi)無內(nèi)源性的抑制因子,它可選擇性地作用于血漿纖維蛋白原 Aα鏈脫去纖維蛋白肽 A(fibrinopeptide A,FPA)形成去 A肽纖維蛋白單體(desA-fibrin monomer,fibrin I),Fibrin I與不穩(wěn)定的 fibrin I多聚體在體內(nèi)并不形成纖維蛋白性血栓,均可被纖溶系統(tǒng)快速分解或被網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬系統(tǒng)所吞噬而排出體外,從而起到降低血漿纖維蛋白原濃度而抑制血栓形成的目的。本研究發(fā)現(xiàn),東菱迪芙可安全、有效的降低血漿中纖維蛋白原含量,且 12例患者中無一例發(fā)生出血。血漿中低水平的纖維蛋白原可能促進(jìn)了吉蘭-巴雷綜合征患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。

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