沙利度胺聯(lián)合三維適形放射治療中晚期肝癌

陳明聰 ，錢水章，何桂芬，蔣先明，劉樹勛，吳海波

原發(fā)性肝癌尤其中晚期患者，目前尚未有理想的治療方法和療效，其自然生存期在確診后一般為2～4個月。三維適形放射治療（three dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）是近年發(fā)展起來的放療技術(shù)，在腫瘤區(qū)域得到較高劑量照射的同時保護(hù)周圍正常組織，為原發(fā)性肝癌患者提供了一條新的治療途徑。沙利度胺（thalidomide，TLD）具有抑制血管生成功能，能通過抑制腫瘤新生血管形成而抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，使腫瘤處于休眠狀態(tài)。我院自2005年8月—2007年8月采用沙利度胺聯(lián)合3-DCRT治療原發(fā)性肝癌60例，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

本組60例，男39例，女21例；年齡31～74歲，平均53.6歲。經(jīng)臨床體檢、影像學(xué)檢查（B超、CT、MRI、肝動脈造影）、AFP或經(jīng)皮肝穿刺活檢，均符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中Ⅱ期44例（73.3%），Ⅲ期16例（26.7%），均排除肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或破裂、合并嚴(yán)重肝硬化失代償期等。49例初次治療；復(fù)治11中例中，手術(shù)后復(fù)發(fā)5例，經(jīng)動脈導(dǎo)管灌注化療栓塞術(shù)(transcather arterial chemoembolization,TACE)治療后腫瘤增大7例。均無放射治療史。按本人意愿分為觀察組和對照組30例，兩組一般資料無顯著性差異(P>0.05)。

2 方法

2.1 三維適形放療 應(yīng)用西門子Primus M直線加速器15 MV X射線及上海拓能（Topslane）公司生產(chǎn)的全身立體定向三維放療計劃系統(tǒng)進(jìn)行3-DCRT。患者仰臥位，采用真空體模及體部框架固定體位，同時使用膈肌控制器增加腹壓來限制呼吸，盡量控制膈肌運動度在5～10 mm，行CT增強(qiáng)掃描定位，病變部位層距5 mm，病變兩端分別以10 mm層距連續(xù)CT掃描，CT掃描范圍自膈頂上3～5 cm至右腎下極。獲得CT圖像資料后通過數(shù)字化膠片儀或圖像傳輸?shù)姆绞綄D像信息輸入全身立體定向三維放療計劃系統(tǒng)，由放射診斷科醫(yī)師和放療科醫(yī)師共同勾畫靶區(qū)。大體腫瘤區(qū)（gross tumoral volume,GTV）根據(jù)CT或MRI顯示腫瘤影像邊界勾畫，計劃靶區(qū)（plan tumoral volume,PTV）為GTV向外擴(kuò)0～2.0cm直徑，感興趣危及器官（organs at risk,OAR）包括正常肝組織、十二指腸、胰腺、右腎、胃和脊髓等，OAR不允許超過其耐受劑量。采用4～8個共面或非共面照射野，通過DVH和等劑量曲線進(jìn)行評估并優(yōu)化放射治療方案，90% 以上的等劑量曲線覆蓋PTV。根據(jù)各個照射野不同的腫瘤形狀用低熔點鉛澆制每個射野的適形鉛模實施照射，每次3～4 Gy，每周3次，照射11～15次，總照射劑量為36～60 Gy?？偗煶?～4周。

2.2 沙利度胺治療 觀察組病例在入組開始即給予口服沙利度胺，從100 mg每晚頓服開始，1周后增至每晚200 mg，再1周后無不良反應(yīng)白天加服50 mg bid。對照組不用沙利度胺。

2.3 療效評價 治療后1～2周復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、心電圖2～3次，3周后復(fù)查AFP，每月復(fù)查B超和CT。確定適形放療CT定位時腫瘤大小為基線狀態(tài)，治療后3個月行肝臟CT掃描評價療效，客觀療效按照WHO實體瘤近期客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進(jìn)展（PD）?？傆行蕿椋–R+PR）/總例數(shù)，疾病控制率為（CR+PR+NC）/總例數(shù)。治療后胃腸道不良反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害程度按WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 隨訪及統(tǒng)計學(xué)處理 60例均完成治療，隨訪6個月以上。采用SPSS 10.0軟件，Kaplan-Meier法計算生存率，對比資料采用卡方檢驗。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 近期療效 治療3個月后，觀察組CR 4例，PR 22例，NC 3例，PD 1例，總有效率為86.7%（26/30），疾病控制率為96.7%（29/30）。對照組CR 3例，PR 16例，NC 5例，PD 6例，總有效率為63.3%（19/30），疾病控制率為80.0%（24/30）。兩組有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較（例）

3.2 長期療效 1年、2年、3年生存率，觀察組分別為73.3%（22/30)、56.7%（17/30）、36.7%（11/30），對照組為46.7%（14/30）、30.0%（9/30）、13.3%（4/30）。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3.3 不良反應(yīng) 兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，其程度一般在WHO不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)二級以下。觀察組出現(xiàn)頭昏、疲勞、嗜睡、皮疹及面部水腫較對照組高，治療2周后癥狀可減輕或消失。3-DCRT治療后部分患者出現(xiàn)乏力、厭食、惡心、腹部輕度不適，部分有白細(xì)胞、血小板下降，一般停止治療經(jīng)升血支持治療3～5 d后可恢復(fù)治療。2例患者出現(xiàn)上消化道出血，對癥止血后好轉(zhuǎn)。8例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，經(jīng)保肝及中藥對癥治療后1～2周后好轉(zhuǎn)。

表2 兩組患者生存率情況分析

4 討論

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度較高的腫瘤，手術(shù)切除是首選治療方法，但約70%患者發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，病變廣泛或已有轉(zhuǎn)移，并多伴有肝硬化，不能手術(shù)切除[2]。近年來，對不能手術(shù)切除的肝癌，主要通過新技術(shù)手段來治療[3]，如TACE、經(jīng)皮無水酒精瘤內(nèi)注射、冷凍治療、微波治療、射頻消融等多種治療方法。上述治療對小肝癌都有一定療效，對于大肝癌來說，上述方法都有一定的局限性，主要是治療靶區(qū)難以完全覆蓋腫瘤灶，治療后局部復(fù)發(fā)率高。對于巨大肝癌、門靜脈癌栓及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者上述治療較為困難。因此，尋求有效的新方法仍是當(dāng)今肝癌治療研究的熱點之一。本組病例采用3-DCRT及沙利度胺聯(lián)合治療，以觀察其臨床效果，為中晚期肝癌治療尋求新路。

20世紀(jì)90年代，隨著電腦處理圖像技術(shù)的突飛猛進(jìn)，3-DCRT技術(shù)在肝癌的治療中得到了不斷發(fā)展和提高。肝癌3-DCRT是利用直線加速器，借助CT、MR、彩超等影像設(shè)備，通過三維治療計劃系統(tǒng)精確定位和擺位，采用共面或非共面、多角度、聚焦式照射，照射野高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與靶區(qū)形狀相一致，此技術(shù)最大優(yōu)點是定位準(zhǔn)確、治療精度高，能最大限度地將照射劑量集中到靶區(qū)內(nèi)，而周圍正常組織和器官少受不必要的照射，在提高腫瘤照射劑量的同時，能達(dá)到增加局部控制率和提高生存質(zhì)量，并有望提高生存率[4]。本組資料顯示，肝癌三維適形放療取得了較好療效，對于TACE、經(jīng)皮無水酒精瘤內(nèi)注射、冷凍治療、微波治療、射頻消融等治療后，局部腫瘤未控的患者，還可用3-DCRT進(jìn)行補充治療。

TLD開始作為一種鎮(zhèn)靜劑進(jìn)入臨床，1961年因其致畸作用而被禁用，現(xiàn)因其抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，又重新引起人們的興趣。近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有更廣泛的藥理作用譜，其抗癌機(jī)制可能有[5]：（1）抑制由血管內(nèi)皮生長因子和堿性纖維母細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的血管新生，抗腫瘤血管新生。（2）加速降解TNF-αmRNA，從而抑制TNF-α的合成，減少IL-6的產(chǎn)生，抑制腫瘤生長。（3）通過非自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直徑抑制或殺傷瘤細(xì)胞。（4）通過下調(diào)表皮及內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子及減少血液循環(huán)中輔助T細(xì)胞的同時升高血液循環(huán)中的抑制性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的整合素受體，抑制整合素的合成分泌，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。其主要不良反應(yīng)為末梢神經(jīng)病變、便秘、鎮(zhèn)靜作用、靜脈栓塞等。本研究在3-DCRT治療同時服用沙利度胺，根據(jù)病人不同情況調(diào)整用量，療效顯著，并無明顯的毒副反應(yīng)。

我們觀察發(fā)現(xiàn)，對中晚期原發(fā)性肝癌應(yīng)用沙利度胺與3-DCRT相結(jié)合治療，能明顯延長其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間，并能適當(dāng)延長中位生存期，絕大多數(shù)患者對其副作用能耐受，使用方法簡便易行，值得進(jìn)一步深入探討。

[1]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[S].中華肝臟病雜志,2001,9(6):324.

[2]Zhu A.Systemic therapy of advanced hepatocellular carcinoma:how hopeful should we be?[J].Oncologist,2006,11(7):790.

[3]Lau W,Lai E.Hepatocellular carcinoma:current management and recent advances[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2008,7(3):237.

[4]Seong J.Recent developments in radiotherapy of hepatocellular carcinoma[J].Korean J Hepatol,2004,10(4):241.

[5]Pinter M,Wichlas M,Schmid K,et al.Thalidomide in advanced hepatocellular carcinoma as antiangiogenic treatment approach:a phase I/II trial[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20(10):1012.